[發明專利]一類多官能團化螺環內酯衍生物及其合成方法有效
| 申請號： | 201810456485.3 | 申請日： | 2018-05-14 |
| 公開（公告）號： | CN108484631B | 公開（公告）日： | 2019-08-09 |
| 發明（設計）人： | 徐濤;于海勇;宗巖 | 申請（專利權）人： | 中國海洋大學 |
| 主分類號： | C07D493/20 | 分類號： | C07D493/20 |
| 代理公司： | 青島華慧澤專利代理事務所(普通合伙) 37247 | 代理人： | 劉娜 |
| 地址： | 266100 山*** | 國省代碼： | 山東;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 多官能團 螺環內酯 合成 產物及其衍生物 合成方法步驟 酰氯 疾病 科研 研究 | ||
1.一類多官能團化螺環內酯衍生物的合成方法，所述衍生物包括如下六種產物：
產物Ⅰ具有如下結構式：；
產物Ⅱ具有如下結構式：
；
產物Ⅲ具有如下結構式：
；
產物Ⅳ具有如下結構式：
；
產物Ⅴ具有如下結構式：
；
產物Ⅵ具有如下結構式：
；
其特征在于，該合成方法包括如下步驟：
(1)將化合物A經過去芳構化得到化合物B，然后經過硼氫化鈉還原得到化合物C和C’，然后繼續在m-CPBA的條件下進行環氧化分別得到化合物D和D’；
(2)化合物D通過鈀碳氫化脫除Cbz保護基，然后與酰氯Ⅰ進行偶聯，最后通過TBAF脫除TES保護基，得到產物Ⅱ1；將酰氯Ⅰ替換為酰氯Ⅱ或酰氯Ⅲ或酰氯Ⅳ可以分別得到產物Ⅱ2，產物Ⅱ3，產物Ⅱ4；
(3)化合物D’通過鈀碳氫化脫除Cbz保護基，然后與酰氯Ⅰ進行偶聯，最后通過TBAF脫除TES保護基，得到產物Ⅰ1；將酰氯Ⅰ替換為酰氯Ⅱ或酰氯Ⅲ或酰氯Ⅳ可以分別得到產物Ⅰ2，產物Ⅰ3，產物Ⅰ4；
(4)化合物D通過Mitsunobu反應得到C8位相反構型的化合物E；將化合物E通過鈀碳氫化脫除Cbz保護基，然后與酰氯Ⅰ進行偶聯，最后通過TBAF脫除TES保護基，得到epi-產物Ⅲ1；將酰氯Ⅰ替換為酰氯Ⅱ或酰氯Ⅲ或酰氯Ⅳ可以分別得到產物Ⅲ2，產物Ⅲ3，產物Ⅲ4；
(5)化合物D繼續進行DMP氧化得到化合物F，在-78℃條件下對化合物F進行1,2加成得到化合物G和G’；
(6)將化合物F通過鈀碳氫化脫除Cbz保護基，然后與酰氯Ⅰ進行偶聯，最后通過TBAF脫除TES保護基，得到產物Ⅵ1；將酰氯Ⅰ替換為酰氯Ⅱ或酰氯Ⅲ或酰氯Ⅳ可以分別得到產物Ⅵ2，產物Ⅵ3，產物Ⅵ4；
(7)將化合物G通過鈀碳氫化脫除Cbz保護基，然后與酰氯Ⅰ進行偶聯，最后通過TBAF脫除TES保護基，得到產物Ⅳ1；將酰氯Ⅰ替換為酰氯Ⅱ或酰氯Ⅲ或酰氯Ⅳ可以分別得到產物Ⅳ2，產物Ⅳ3，產物Ⅳ4；
(8)將化合物G’通過鈀碳氫化脫除Cbz保護基，然后與酰氯Ⅰ進行偶聯，最后通過TBAF脫除TES保護基，得到產物Ⅴ1；將酰氯Ⅰ替換為酰氯Ⅱ或酰氯Ⅲ或酰氯Ⅳ可以分別得到產物Ⅴ2，產物Ⅴ3，產物Ⅴ4；
所述酰氯Ⅰ具有如下結構式：
；
所述酰氯Ⅱ具有如下結構式：
；
所述酰氯Ⅲ具有如下結構式：；
所述酰氯Ⅳ具有如下結構式：
；
具體合成路線如下：
2.根據權利要求1所述的一類多官能團化螺環內酯衍生物的合成方法，其特征在于，所述酰氯Ⅰ的合成方法包括如下步驟：
(1)將C4’為S構型的手性助劑化合物H與丙酰氯進行反應得到化合物J，將化合物J與三氟甲磺酸己酯進行親核反應，得到化合物K；
(2)將化合物K用硼氫化鋰進行還原，得到醇；然后在進行DMP氧化得到醛；最后在進行Witting反應得到化合物L；
(3)將化合物L用DIBAL-H還原酯基得到醇，在進行一步DMP氧化得到醛，然后進行Witting反應，得到酯即化合物M；
(4)將得到的化合物M用氫氧化鈉水溶液進行水解酯基得到羧酸化合物N；
(5)將羧酸化合物N，與草酰氯進行反應得到酰氯Ⅰ；
具體合成路線如下：
3.根據權利要求1所述的一類多官能團化螺環內酯衍生物的合成方法，其特征在于，所述酰氯Ⅲ的合成方法與酰氯Ⅰ相同，只把C4’為S構型的手性助劑化合物H替換為C4’為R構型的手性助劑化合物H’。
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