[發明專利]一類具有雙重作用機制的DPP-4抑制劑及其用途

在審

• 申請號: 201810456321.0
• 申請日: 2018-05-14
• 公開（公告）號: CN108558836A
• 公開（公告）日: 2018-09-21
• 發明（設計）人: 孫伯旺;馬玉恒;張亞安;葛書旺;王維;李偉;姚剛
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;A61K31/506;A61P3/10;A61P3/12;A61P3/06;A61P3/00;A61P3/04;A61P35/00;A61P25/00;A61P37/02
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

本發明是一類具有雙重作用機制的DPP?4抑制劑及其用途，涉及二肽基肽酶IV抑制劑藥物領域，具體涉及DPP?4抑制劑，式I化合物的制備方法及其作為新型DPP?4抑制劑的醫藥用途，特別是在制備抗糖尿病藥物的應用。體內外藥效學實驗結果表明，本發明式I化合物對DPP?4具有顯著的抑制作用，顯示了優越的降糖效果，而且較同類藥物阿格列汀與維格列汀的作用效果更強。同時本發明化合物制備路線簡短，原料易得，工藝簡單，適合工業化大規模生產，具有極大的開發前景。

技術領域

本發明屬于二肽基肽酶IV抑制劑藥物領域領域，具體涉及一種新型的具有雙重作用機制的DPP-4抑制劑類的化合物和用于治療和預防糖尿病等與DPP-4相關疾病藥物的用途。

背景技術

糖尿病是一組以高血糖癥為特征的代謝性疾病，影響了全球4.15億人。T2DM由身體對胰島素的反應不足所致，約占糖尿病患者總數的90％。T2DM會導致身體多系統并發癥，并有很高的致殘率，將給社會帶來巨大的負擔。然而，傳統的T2DM治療通常會導致一些不良反應的發生，如低血糖、水腫、體重增加等。因此，應該做出更加持續的努力來滿足這種疾病的醫療需求。

GLP-1是腸內葡萄糖負荷后刺激胰島細胞釋放的重要腸促胰島素激素之一。與其他腸降血糖素激素不同，GLP-1在糖尿病患者中表現出對葡萄糖調節作用，如增加胰島素分泌和敏感性，刺激β細胞團，減少胰高血糖素分泌。對GLP-1失活過程的進一步探究揭示了DPP-4的重要作用，并促進了DPP-4抑制劑的發展。

DPP-4特異性降解氨基末端為脯氨酸(Xaa-Pro-)或丙氨酸(Xaa-Ala-)的底物，也可降解倒數第2位非脯氨酸或丙氨酸的底物，將它們轉化為非活性物質。GIP、GLP-1和GLP-2結構顯示其肽鏈的末端具有丙氨酸的片段，它們都是DPP-4降解的理想底物。這項研究結果直接導致DPP-4抑制劑成為T2DM的一種治療手段。

口服生物可利用的DPP-4抑制劑，可以通過截斷DPP-4的生物活性來保留GLP-1的生物學功能。因此，這些口服有效的抑制劑逐漸成為T2DM患者的主要干預措施，其主要代表藥物有以下幾種：Sitagliptin，Vildagliptin，Saxagliptin，Linagliptin，Alogliptin和Trelagliptin等。

在比較了兩個藥物Linagliptin和Alogliptin在DPP-4酶結合模式后，兩個分子的相似性促使我們注意到Alogliptin分子中氰基芐基片段可以被Linagliptin中的丁炔片段所代替。我們通過藥效團的雜化與遷移，設計并合成了新化合物，并對它們進行了計算機輔助評價及體外活性評價。本發明的目的是開發活性更高、選擇性更強、且心血管安全風險更低的新型降糖藥。

發明內容

技術問題：本發明的目的是提供一類具有雙重作用機制的DPP-4抑制劑及其用途，在使用多種經典藥物化學策略研究了幾種源自Alogliptin的DPP-4抑制劑的基礎上，新化合物的設計思路主要來源于藥物Linagliptin、Trelagliptin和Vildagliptin，其體外活性優于阿格列汀和利拉利汀，有望開發成為一個可以應用于治療糖尿病的新藥。

技術方案：本發明所包括的式Ia和Ib化合物：

其中：

R₁代表以下片段

R₂代表O原子、S原子、C原子、甲基、乙基、取代甲基、取代乙基。

R₃代表H原子，C1～C3的烷烴以及鹵素原子。

R₄代表H原子，C1～C3的烷烴以及鹵素原子。