[發(fā)明專利]頭孢美唑在制備預(yù)防/治療肺動(dòng)脈高壓藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810455906.0
• 申請(qǐng)日: 2018-05-14
• 公開（公告）號(hào): CN108938643A
• 公開（公告）日: 2018-12-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉復(fù)銀
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海顥峰醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/546
• 分類號(hào): A61K31/546;A61P9/12;A61P9/00
• 代理公司: 上海順華專利代理有限責(zé)任公司 31203
• 代理人: 陸林輝

本發(fā)明提供了頭孢美唑在制備預(yù)防/治療肺動(dòng)脈高壓藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明人通過(guò)頭孢美唑?qū)σ鞍俸蠅A所致大鼠PAH的防治作用藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)其療效好，顯著優(yōu)于對(duì)照組。而頭孢美唑經(jīng)肺部給藥能以更低的劑量降低肺動(dòng)脈壓力，療效顯著優(yōu)于靜脈給藥途徑。本發(fā)明為預(yù)防/治療肺動(dòng)脈高壓提供了新的藥物，有較好的臨床應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物，具體涉及抗生素頭孢美唑的新用途，尤其涉及頭孢美唑在制備預(yù)防/治療肺動(dòng)脈高壓藥物的新應(yīng)用。

背景技術(shù)

肺動(dòng)脈高壓(Pulmonary Arterial Hypertension,PAH)的主要特征為肺血管阻力和肺動(dòng)脈壓力進(jìn)行性升高，進(jìn)而引起右心室負(fù)荷過(guò)重，使右心室肥厚，最終可導(dǎo)致患者右心力衰竭而死亡，是一種臨床常見的累及肺循環(huán)系統(tǒng)的進(jìn)展性的慢性病。PAH的血流動(dòng)力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：在海平面、靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管檢測(cè)肺動(dòng)脈平均壓(mPAP)≥25mmHg。PAH發(fā)病率高，根據(jù)美國(guó)流行病學(xué)資料，各類型肺動(dòng)脈高壓的患病率已超過(guò)30-50人/100萬(wàn)人。研究表明：PAH平均發(fā)病年齡為36歲，癥狀出現(xiàn)后平均生存期為2.8年；有右心衰竭患者的平均生存時(shí)間小于1年，75％的患者死于診斷后的5年內(nèi)(Global Cardiology Science andPractice(2015):13.)。因此，PAH是一類病死率高，預(yù)后極差的疾病，引起全球醫(yī)藥研究領(lǐng)域的廣泛重視。

肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生涉及細(xì)胞異常、分子介質(zhì)和遺傳因素等多個(gè)途徑，內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和血小板等多種細(xì)胞異常參與其形成，多種血管活性物質(zhì)的失衡促進(jìn)其發(fā)生，其中遺傳因素在其發(fā)病中也起重要作用。PAH的病理改變?yōu)榉涡?dòng)脈閉塞及有效循環(huán)血管床數(shù)量的銳減，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起血管收縮反應(yīng)增強(qiáng)和肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生、肥厚，外周小血管肌化，以及細(xì)胞外基質(zhì)的增多，導(dǎo)致肺血管重構(gòu)。

2013年在法國(guó)尼斯舉行的第五屆世界肺高壓論壇對(duì)PAH臨床分類進(jìn)行更新，并將PAH分為五類：(1)動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓，包括特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、遺傳性肺動(dòng)脈高壓、藥物和或毒素相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓、疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓(結(jié)締組織病、HIV感染、門靜脈高壓、先天性心臟病和血吸蟲病等)和新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓；(2)左心疾病相關(guān)性肺高壓，包括收縮功能不全、舒張功能不全、瓣膜病和先天性、獲得性左室流入/流出道梗阻；(3)肺部疾病和/或缺氧相關(guān)性肺高壓，包括慢性阻塞性肺疾病、間質(zhì)性肺病、睡眠呼吸障礙、肺泡低通氣綜合征、長(zhǎng)期居住高原環(huán)境和肺發(fā)育異常；(4)慢性血栓栓塞性肺高壓；(5)不明原因或多重機(jī)制引起的肺高壓，包括血液學(xué)疾病(慢性溶血性貧血、骨髓增殖性疾病、脾切除術(shù))、系統(tǒng)性疾病(結(jié)節(jié)病、肺組織細(xì)胞增多癥、肺平滑肌瘤病、神經(jīng)纖維瘤、血管炎)、代謝性疾病(糖原累積癥、高雪病、甲狀腺疾病)及其他(腫瘤阻塞、纖維素性縱隔炎，慢性腎衰透析治療、段性肺高壓)等。

由于PAH是一種進(jìn)展性疾病,目前治療主要針對(duì)血管收縮、血管重構(gòu)、血栓形成及心功能不全等方面進(jìn)行，旨在降低肺血管阻力和壓力，改善心功能，增加心排出量，提高生活質(zhì)量，改善癥狀及預(yù)后。1992年之前的PAH治療為傳統(tǒng)治療時(shí)代，主要藥物為地高辛、利尿劑、氧氣等以治療心衰為主。而1992年第一個(gè)對(duì)肺血管有選擇性靶向治療的藥物——依前列醇進(jìn)入臨床，改變了PAH治療歷史。PAH的靶向治療藥物主要分為三大類：1)環(huán)前列腺素受體(IP受體)激動(dòng)劑，包括依前列醇、曲前列環(huán)素、貝前列環(huán)素、伊洛前列環(huán)素、賽樂(lè)西帕；2)內(nèi)皮素受體拮抗劑，包括波生坦、西他生坦、安貝生坦；3)磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制劑，包括西地那非、他達(dá)拉非和伐地那非。但是該類藥物往往需要長(zhǎng)期聯(lián)合服藥治療，帶來(lái)明顯的肝臟毒性，效果也不理想，并且藥物價(jià)格昂貴，因此，目前還缺少有效的根治方法。為改善PAH患者的預(yù)后和提高其生活質(zhì)量，尋找和開發(fā)新型、安全、經(jīng)濟(jì)的PAH治療藥物仍然是醫(yī)藥研究人員面臨的艱巨任務(wù)之一。