[發明專利]一種一鍋法制備磷霉素鈉的方法

在審

• 申請號: 201810455611.3
• 申請日: 2018-05-14
• 公開（公告）號: CN108558947A
• 公開（公告）日: 2018-09-21
• 發明（設計）人: 王國勝;徐蓉徽;姜仁政;謝英鵬
• 申請（專利權）人: 沈陽化工大學
• 主分類號: C07F9/655
• 分類號: C07F9/655
• 代理公司: 沈陽技聯專利代理有限公司 21205
• 代理人: 張志剛

一種一鍋法制備磷霉素鈉的方法，第一步，以氫氧化鈉和左磷右胺鹽為原料，制備得到磷霉素鈉產品；第二步，采用反溶劑法直接析晶，生成物相轉移至溶劑中，對產品沒有影響；第三步，將體系過濾得到產品，經洗滌、干燥得到產品。第四步，將濾液分離，溶劑和副產物循環利用，無廢物。一鍋法制備磷霉素鈉的方法，利用了反溶劑結晶原理，原位析晶，副產物與反溶劑相容，相轉移至反溶劑中，對產品無影響，實現了一鍋完成。相比較原工藝過程中，需要靜止分層，分離后，再結晶過程，方法簡單，既節省裝備，節省時間，而且，產率增加20%，生產周期縮短三分之二，副產物和反溶劑可循環利用，無廢物，經濟效益明顯。

技術領域

本發明涉及一種制備磷霉素鈉的方法，特別是涉及一種一鍋法制備磷霉素鈉的方法。

背景技術

磷霉素是一種新型廣譜抗菌素，在結構上屬于磷酸衍生物。磷霉素主要劑型為磷霉素鈉粉針劑，適用于滴注和靜脈注射，其他劑型還有磷霉素鈣（維尼康）片劑、膠囊、復安欣干糖漿等。磷霉素是天然抗生素，已經證明對青霉素耐藥菌和萬古霉素耐藥菌引起的感染有效，與其他抗生素無交叉耐藥性。同時無需實行皮膚試敏，使用范圍廣，適用人群也很廣泛，臨床使用更安全、更有效。價格優勢也非常明顯。目前，磷霉素鈉適用于敏感菌所致的呼吸道感染、皮膚軟組織感染、腸道感染、泌尿道感染、敗血癥、腦膜炎、腹膜炎、骨髓炎、子宮附件炎、子宮內感染、盆腔炎等。可與其他抗生素聯合應用治療由敏感菌所致重癥感染。也可與萬古霉素合用，以治療耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染。

目前磷霉素主要有4個品種，分別是磷霉素鈉鹽、磷霉素鈣鹽、磷霉素氨丁三醇鹽、磷霉素芐胺鹽。 歐洲和日本及東南亞使用較多的是鈉鹽和鈣鹽，日本藥典只收載了磷霉素鈉鹽、磷霉素鈣鹽兩個品種。而在美國，則是磷霉素氨丁三醇占優，并且銷售狀況較好。我國生產磷霉素品種最全，產品劑型以注射劑、片劑、散劑為主。劑型包括有片劑、膠囊、散劑、干糖漿以及靜脈注射和肌肉注射。

醫藥行業無論在全球還是中國，均屬于增長潛力較大的熱點行業。根據預測，2020年中國將成為世界第二大藥品消費國，中國是藥品市場增長最快的國家。目前國內外總體經濟形勢處于逐步回升趨勢，我國醫藥行業將延續快速增長的態勢，行業處于良好景氣期，客觀上為磷霉素鈉行業發展創造了良好的宏觀經濟環境。目前國內外生產的磷霉素鈉產品為中性磷霉素鈉（Ph值7.5-8.5），而生產工藝中較多采用氫氧化鈉法合成磷霉素鈉后，加入檸檬酸中和調節Ph值的方法。

磷霉素鈉具有抗菌譜廣、獨特療效、低毒、無副作用和致敏性的優點，其作用機理是抑制細菌細胞壁的合成，能與一種細菌細胞壁合成酶相結合，阻礙細菌利用有關物質合成細胞壁的第一步反應，從而起到殺菌作用。磷霉素鈉與其他抗菌素共同使用有協同作用，對革蘭氏陽性和陰性菌有效，主要用于敏感的革蘭陰性菌引起的尿路、皮膚及軟組織、腸道等部位感染。目前，作為抵抗“超級細菌”的藥物，受到了臨床的高度重視。磷霉素鈉的制備方法有甲醇鈉法、交換樹脂法和氫氧化鈉法等。

甲醇鈉法是以甲醇為溶媒，使用左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽與甲醇鈉反應，然后用丙酮析晶，得到一鈉鹽含量60%~65%、二鈉鹽含量40%~35%的中性磷霉素鈉，但生成的苯乙胺不僅易溶于甲醇、不易回收，還可與丙酮反應影響產品純度。

交換樹脂法是由左磷右胺鹽與氫氧化鈉反應制得堿性磷霉素鈉鹽溶液，然后用陽離子交換樹脂交換5~20min，濾除樹脂后加活性炭脫色、過濾，無水乙醇析晶，得到磷霉素一鈉、二鈉的混合鹽。此方法減小了其他化學物質的加入，純度高，但低溫條件苛刻且樹脂活化處理耗酸量較大，污染環境。

氫氧化鈉法是由左磷右胺鹽與氫氧化鈉反應，通過無水乙醇析晶等過程得到磷霉素鈉。

原料反應完畢后，靜止分層，分離后析晶，抽濾，洗滌，干燥，得到產品，生產過程中需要分離器，倒灌等，耽誤時間，工藝復雜，裝備多。

原工藝過程需要靜止分層，分離后，再結晶。

發明內容