[發(fā)明專利]DPP IV抑制劑的用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810455104.X
• 申請(qǐng)日: 2007-05-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108635355A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-10-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 克勞斯·達(dá)吉;弗蘭克·希梅爾斯巴赫;邁克爾·馬克
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 勃林格殷格翰國(guó)際有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/522
• 分類號(hào): A61K31/522;A61K31/519;A61P3/10;A61P3/00;A61P1/00;A61P3/06;A61P15/00;A61P9/04;A61P5/38;A61P5/48;A61P9/10;A61P9/06;A61P3/04;A61
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務(wù)所 11494
• 代理人: 張平元

本說(shuō)明書(shū)公開(kāi)了選定DPP IV抑制劑治療生理功能性病癥及降低風(fēng)險(xiǎn)患者群體發(fā)展這些功能性病癥的風(fēng)險(xiǎn)的用途。此外，本說(shuō)明書(shū)還公開(kāi)了上述DPP IV抑制劑組合其它藥物的用途，由此可實(shí)現(xiàn)升高的治療結(jié)果。所述用途可用以制備相應(yīng)的藥物。

本申請(qǐng)是中國(guó)發(fā)明申請(qǐng)(發(fā)明名稱：DPP IV抑制劑的用途；申請(qǐng)日：2007年05月03日；申請(qǐng)?zhí)枺?00780020753.7)的分案申請(qǐng)。

本說(shuō)明書(shū)描述了選定的DPP IV抑制劑在治療生理功能性病癥及降低處于危險(xiǎn)中的患者群出現(xiàn)這些功能性病癥的風(fēng)險(xiǎn)的用途。此外，本說(shuō)明書(shū)描述了上述DPP IV抑制劑組合其它活性物質(zhì)的用途，由此可實(shí)習(xí)改善的治療結(jié)果。這些應(yīng)用可用以制備相應(yīng)藥物。

亦稱為CD26的酶DPP-IV為促進(jìn)在N末端具有脯氨酸或丙氨酸基團(tuán)的蛋白質(zhì)中二肽裂解的絲氨酸蛋白酶。DPP-IV抑制劑由此影響生物活性肽(包括肽GPG-1)的血漿含量且為用于治療糖尿病的極具價(jià)值的分子。

主要發(fā)生在30歲以下的青少年的I型糖尿病歸類為自身免疫疾病。在相應(yīng)遺傳因素下及在多種因素影響下，出現(xiàn)胰島炎，隨后破壞B細(xì)胞，以使得胰腺不再能產(chǎn)生大量胰島素(若能產(chǎn)生)。

II型糖尿病并不歸類為自身免疫疾病且本身顯示空腹血糖含量超過(guò)每分升血漿125毫克葡萄糖；血糖值的測(cè)量為常規(guī)醫(yī)學(xué)分析中的標(biāo)準(zhǔn)程序。若空腹血糖含量超過(guò)每分升血漿99毫克葡萄糖的最大正常含量，但不超過(guò)每分升血漿125毫克葡萄糖的臨限值(其與糖尿病有關(guān))，則疑為前驅(qū)糖尿病。此亦稱為病理性空腹葡萄糖(空腹葡萄糖異常)。前驅(qū)糖尿病的另一指征為葡萄糖耐受性異常，亦即在口服葡萄糖耐受性測(cè)試范疇內(nèi)在空腹攝取75毫克葡萄糖后2小時(shí)血糖含量為每分升血漿140-199毫克葡萄糖。

若進(jìn)行葡萄糖耐受性測(cè)試，則空腹攝取75克葡萄糖后2小時(shí)，糖尿病患者的血糖含量將超過(guò)每分升血漿199毫克葡萄糖。在葡萄糖耐受性測(cè)試中，在空腹10-12小時(shí)之后向測(cè)試患者經(jīng)口給予75克葡萄糖且在即將攝取葡萄糖之前及在攝取葡萄糖之后1及2小時(shí)記錄血糖含量。在健康受檢者體內(nèi)，血糖含量在攝取葡萄糖之前應(yīng)介于每分升血漿60毫克至99毫克之間，在攝取葡萄糖之后1小時(shí)小于每分升200毫克且在2小時(shí)之后小于每分升140毫克。若在2小時(shí)之后，該值介于140毫克至199毫克之間，則將其視為葡萄糖耐受性異常或在某些狀況下視為葡萄糖耐受不良。

在監(jiān)測(cè)糖尿病的治療時(shí)，血紅蛋白B鏈的非酶促糖化產(chǎn)物，HbA1c值尤其重要。由于其形成主要視血糖含量及紅血球壽命而定，因此HbA1c在“血糖記憶”意義上反映先前4-12周的平均血糖含量。HbA1c水平已受較強(qiáng)化糖尿病治療良好控制較長(zhǎng)時(shí)間(即試樣中總血紅蛋白<6.5％)的糖尿病患者受到顯著較好的保護(hù)而免于糖尿病微血管病。糖尿病的有效治療可給予糖尿病患者HbA1c水平約1.0％-1.5％的平均改善。此HbA1c水平降低并不足以使所有糖尿病患者處于<6.5％且優(yōu)選的<6％HbA1c的所要目標(biāo)范圍內(nèi)。

若可檢測(cè)到胰島素抵抗，則此為存在前驅(qū)糖尿病的復(fù)合代謝病癥的尤其有力的指征。因此，為維持葡萄糖體內(nèi)平衡，某人可能需要多達(dá)他人2-3倍的胰島素。測(cè)定胰島素抵抗的最可靠的方法為正常葡萄糖-高血胰島素鉗測(cè)試(euglycaemic-hyperinsulinaemicclamp test)。胰島素與葡萄糖的比率是在經(jīng)組合的胰島素-葡萄糖輸注技術(shù)的范疇內(nèi)測(cè)定。若葡萄糖吸收低于所探查背景群體的25個(gè)百分點(diǎn)，則存在胰島素抵抗(WHO定義)。與鉗測(cè)試相比較方便的為所謂的最小模型，其中在靜脈葡萄糖耐受性測(cè)試期間，血液中的胰島素及葡萄糖濃度是以固定時(shí)間間隔測(cè)量且由此計(jì)算胰島素抵抗。另一種測(cè)量方法為數(shù)學(xué)HOMA模型。胰島素抵抗通過(guò)空腹血漿血糖濃度及空腹胰島素濃度來(lái)計(jì)算。在此方法中，不可能區(qū)別肝臟胰島素抵抗與外周胰島素抵抗。這些方法并不真正適于在日常實(shí)踐中評(píng)估胰島素抵抗。通常，日常臨床實(shí)踐中使用其它參數(shù)來(lái)評(píng)估胰島素抵抗。優(yōu)選地，例如，使用患者的甘油三酯濃度，這是由于甘油三酯含量增加與存在胰島素抵抗顯著相關(guān)。

為略微簡(jiǎn)化，實(shí)務(wù)上假定若某人具有以下特征中的至少2個(gè)，則其具有胰島素抵抗：