[發明專利]泮托拉唑鈉及其起始原料中基因毒性雜質的分析方法

有效

• 申請號: 201810454410.1
• 申請日: 2018-05-14
• 公開（公告）號: CN110487918B
• 公開（公告）日: 2022-02-08
• 發明（設計）人: 楊慶云;吳松;張金蘭;王琰;王喆;符潔;馬春華;張文軒;李天磊;夏杰;陳諭園
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/14;G01N30/86
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1.泮托拉唑鈉及其合成起始原料中潛在基因毒性雜質的分析測定方法，其特征在于，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為固定相在適宜的柱溫條件下對潛在基因毒性雜質進行色譜分離，采用質譜檢測器進行分析檢測；流動相為含有乙腈、甲醇和有機銨鹽的水溶液，所述合成起始原料選自5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑；所述的有機銨鹽為乙酸銨，用乙酸銨水溶液與乙腈的混合溶液作為流動相進行等度洗脫，對泮托拉唑鈉中的兩種潛在基因毒性雜質2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽和泮托拉唑砜N-氧化物進行分析，所述的流動相中乙酸銨水溶液與乙腈的體積比例為40:60，乙酸銨水溶液的濃度為0.02mol/L；用含甲酸的乙酸銨水溶液與甲醇的混合溶液作為流動相進行等度洗脫，對起始原料5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑中的六種潛在基因毒性雜質進行分析，六種潛在基因毒性雜質分別是4-二氟甲氧基苯胺，N-(4-二氟甲氧基苯基)乙酰胺，4-二氟甲氧基-1,2,-苯二胺，4-二氟甲氧基-2-硝基-乙酰苯胺，2-硝基-4-二氟甲氧基苯胺和4-氨基苯酚，所述含甲酸的乙酸銨水溶液與甲醇的體積比例為60:40，所述含甲酸的乙酸銨水溶液中甲酸與乙酸銨水溶液的體積比為1:1000，乙酸銨水溶液的濃度為0.05mol/L；

所述色譜分離采用的色譜柱的規格為150mm×4.6mm，5μm。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述流動相的流速為0.3ml/min～1.0ml/min。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述質譜檢測器進行分析檢測時，采用電噴霧離子源，正離子掃描模式，多反應監測模式，根據各潛在基因毒性雜質的化學結構和裂解規律，采用各自專屬的定量離子對進行定性和定量分析。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)取泮托拉唑鈉樣品適量，精密稱定，用溶劑溶解并稀釋制成濃度為1mg/mL的溶液作為供試品溶液；另取雜質2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽和泮托拉唑砜N-氧化物樣品適量，用溶劑溶解并稀釋制成濃度為10ng/mL的溶液作為對照溶液；分別取供試品溶液和對照溶液10uL進樣，分別記錄各雜質定量離子對下的離子流圖，照外標法按峰面積計算雜質含量；

(2)取5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑樣品適量，精密稱定，用溶劑溶解并稀釋制成濃度為10mg/mL的溶液作為供試品溶液；另取六個雜質樣品各適量，六個雜質樣品分別為4-二氟甲氧基苯胺，N-(4-二氟甲氧基苯基)乙酰胺，4-二氟甲氧基-1,2,-苯二胺，N-[2-硝基-4-二氟甲氧基苯基]乙酰胺，2-硝基-4-二氟甲氧基苯胺和4-氨基苯酚，用溶劑溶解并稀釋制成濃度為200ng/mL的溶液作為對照溶液；分別取供試品溶液和對照溶液10uL進樣，分別記錄各雜質定量離子對下的離子流圖，照外標法按峰面積計算雜質含量。

5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，所述溶劑為甲醇或乙腈水溶液。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述適宜的柱溫條件為30℃～50℃。