[發(fā)明專利]一種用于乳腺癌免疫治療的聯(lián)合用藥物組合及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810453420.3
• 申請日: 2018-05-09
• 公開（公告）號: CN110464845B
• 公開（公告）日: 2022-06-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 沈萍萍;貝云成;劉培
• 申請（專利權(quán)）人: 南京大學
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K39/395;A61P35/00
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本發(fā)明公開一種用于乳腺癌免疫治療的聯(lián)合用藥物組合及其應(yīng)用，包括有效量SR1664抑制劑和有效量的免疫檢查點阻斷抗體。本發(fā)明進一步提供了一種腫瘤免疫治療聯(lián)合用藥方法。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)SR1664可作用于CDK5介導(dǎo)的PPARγ磷酸化抑制腫瘤惡性進展，通過調(diào)控腫瘤微環(huán)境中腫瘤相關(guān)巨噬細胞表型及功能，提高T細胞浸潤，進而逆轉(zhuǎn)了免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，SR1664與免疫檢查點阻斷抗體協(xié)同作用，進一步增強對于腫瘤的抑制。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥生物技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種用于乳腺癌免疫治療的聯(lián)合用藥物組合及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

乳腺癌已成為全球女性最為常見的惡性腫瘤之一，我國近年來乳癌發(fā)病率正以每年3％的速度遞增，成為城市中死亡率增長最快的癌癥，發(fā)病年齡也呈逐漸年輕化的趨勢。由于其高度異質(zhì)性，乳腺癌分為4種類型即：Luminal A(ER⁺/PR⁺Her2^-)、Luminal B(ER⁺/PR⁺Her2⁺或ER⁺/PR⁺Ki67＞14％)、Her2⁺(ER^-PR^-Her2⁺)、以及Basal-like型(Triple-negativebreast cancer，TNBC)(ER-PR-Her2-)。其中三陰型乳腺癌(triple-negative breastcancer，TNBC)是特指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及人表皮生長因子受體2(HER2)均陰性的乳腺癌患者，其惡性程度高、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移快、病死率高，占所有乳腺癌的15％～20％，并多發(fā)于年輕的女性。由于TNBC不表達激素受體，對內(nèi)分泌治療不反應(yīng)，臨床尚無可利用的分子靶向藥物，改善患者預(yù)后差的現(xiàn)狀，因此，探索一種新的有效的治療策略迫在眉睫。

氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferatoractivated receptors，PPARs)是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，屬II型核激素受體超家族成員，包括PPARα、β/δ、γ3種受體亞型。PPARγ在多種腫瘤細胞中均有表達，經(jīng)PPARγ的配體激活后，能抑制癌細胞的生長，如乳腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、胃癌等。SR1664是PPARγ非激動抑制劑，可抑制Cdk5介導(dǎo)的PPARγ磷酸化，臨床上SR1664已作為藥物用于II型糖尿病的治療。鑒于PPARγ磷酸化與多種腫瘤關(guān)系緊密，可拓展SR1664在腫瘤的免疫治療中的應(yīng)用。

不同于傳統(tǒng)腫瘤治療策略，免疫治療靶向患者免疫系統(tǒng)，提高腫瘤細胞的免疫原性和對效應(yīng)細胞殺傷的敏感性，激發(fā)和增強機體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，并應(yīng)用免疫細胞和效應(yīng)分子輸注宿主體內(nèi)，協(xié)同機體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長。程序性死亡受體-1(programmed death-1，PD-1)表達與T細胞中，屬于免疫球蛋白超家族I型跨膜糖蛋白。經(jīng)FDA批準上市的兩種靶向PD-1的阻斷抗體(Pembrolizumab，Nivolumab)在黑色素瘤治療中效果顯著。然而，靶向PD-1免疫治療策略在其他實體瘤，如乳腺癌、肝癌等中療效有限，并且出現(xiàn)了不同程度的免疫治療抵抗以及復(fù)發(fā)。如何提高免疫治療療效，成為當前免疫治療研究熱點之一。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于此，本發(fā)明提供一種可用于腫瘤免疫治療的聯(lián)合用藥物組合及其應(yīng)用。所述免疫治療藥物包括有效量的PPARγ磷酸化抑制劑和有效量的免疫檢查點阻斷抗體。

所述PPARγ磷酸化抑制劑是指對于PPARγ磷酸化具有抑制效果的化合物。

對于PPARγ磷酸化具有抑制效果包括但不限于：抑制PPARγ磷酸化，或者與PPARγ磷酸化調(diào)控相關(guān)其他信號通路相關(guān)分子的抑制劑。

所述的PPARγ磷酸化抑制劑可為siRNA、shRNA、抗體、小分子化合物、短肽。

本發(fā)明實施例列舉的，所述PPARγ磷酸化抑制劑為SR1664。