[發明專利]一種香豆素-三唑-靛紅型化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201810450122.9
• 申請日: 2018-05-11
• 公開（公告）號: CN108558843B
• 公開（公告）日: 2020-12-15
• 發明（設計）人: 彭知云;王廣成;鞏仔鵬
• 申請（專利權）人: 貴州醫科大學
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;A61K31/4192;A61P3/10;A61P3/04;A23L33/10
• 代理公司: 北京慕達星云知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11465
• 代理人: 崔自京

本發明公開了一種香豆素?三唑?靛紅型化合物及其制備方法，包括：將取代水楊醛、乙酰乙酸乙酯和哌啶置于反應容器中，加入乙醇進行反應，再與N?溴代丁二酰亞胺、對甲苯磺酸置于反應容器中，加入乙腈進行反應，再與疊氮鈉置于反應容器中，加入四氫呋喃進行反應，再與取代1?(丙?2?炔?1?基)二氫吲哚?2,3?二酮、維生素C鈉、五水硫酸銅置于反應容器中，加入DMF進行反應，即得香豆素?三唑?靛紅型化合物；本發明的香豆素?三唑?靛紅型化合物作用機理明確，通過抑制小腸黏膜刷狀緣的α?葡萄糖苷酶以延緩碳水化合物的吸收，平穩降糖，抑制活性高且明顯，制備方法成熟簡單，在工業生產中比較容易嚴格地控制質量，制備條件溫和。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，尤其涉及一種香豆素-三唑-靛紅型化合物及其制備方法和應用。

背景技術

靛紅是一類重要的含氮芳香族雜環化合物，在多種天然產物中都有發現。在過去幾十年中，靛紅作為一種重要的藥物官能團在藥物發現中受到越來越多的關注。文獻報道表明，靛紅及其衍生物具有多種生物活性，包括抗癌、抗菌、抗病毒、抗驚厥、抗炎和抗真菌活性。一些靛紅衍生物如舒尼替尼、toceranib和nintedanib等已被批準用于臨床。另一方面，香豆素是一類重要的含氧雜環，存在于許多天然和人工合成的化合物中。研究結果顯示，香豆素衍生物具有廣泛的藥理活性，例如抗腫瘤、抗炎、抗癌、抗驚厥和抗菌。

隨著生活水平和質量的不斷提升，糖尿病已成為與心腦血管、腫瘤相并列的嚴重危害人類健康的三大病種之一。它是一種以高血糖為特征的碳水化合物代謝紊亂疾病，由胰島素分泌缺陷或胰島素作用減弱引起。根據世界衛生組織(WHO)的最新數據，目前世界上估計有4.2億人患有糖尿病。在糖尿病患者中，慢性高血糖可引起嚴重的并發癥，如心臟病、中風、失明、高血壓，腎臟疾病和神經系統疾病。α-葡萄糖苷酶是一種重要的碳水化合物水解酶，位于人體小腸刷狀緣的近腔上皮細胞內，在碳水化合物的消化中起著重要的作用。抑制α-葡萄糖苷酶活性可以延遲碳水化合物的吸收從而起到降低餐后血糖治療糖尿病的作用。一些α-葡萄糖苷酶抑制劑(阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖)已被批準用于臨床。然而這三種α-葡萄糖苷酶抑制劑在長期治療糖尿病的過程中會產生腹痛、腹瀉和胃腸道功能紊亂等副作用。因此，設計和開發小分子α-葡萄糖苷酶抑制劑是藥物化學研究的一個重要研究領域。

發明內容

有鑒于此，本發明提供了一種香豆素-三唑-靛紅型化合物及其制備方法和應用，以1,2,3-三唑環為中間鏈，設計將香豆素結構與靛紅相連，設計合成了一種新型的香豆素-三唑-靛紅型化合物。

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種香豆素-三唑-靛紅型化合物，其結構式為：

其中：R₁、R₂分別為氫、氟、氯、溴或C1-C5烷氧基，R₃、R₄分別為氫、氟、氯、溴、C1-C5烷氧基或C1-C5烷基。

本發明的香豆素-三唑-靛紅型化合物作用機理明確，通過抑制小腸黏膜刷狀緣的α-葡萄糖苷酶以延緩碳水化合物的吸收，平穩降糖、安全無毒，抑制活性高且明顯，可通過添加各種附劑制作成為治療糖尿病的口服藥物，或者作為主要的活性成分添加到各種食品、飲料中，作為預防糖尿病、防治肥胖的保健食品。

本發明還提供一種香豆素-三唑-靛紅型化合物的方法，該方法包括下列步驟：

步驟1：將取代水楊醛、乙酰乙酸乙酯和哌啶置于圓底燒瓶中，加入乙醇，70-80℃反應12-24小時，得取代3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮；所述的取代水楊醛、乙酰乙酸乙酯、哌啶的摩爾比為1：(2-4)：(0.1-2)；所述的乙醇溶劑量為每1mmol取代水楊醛，溶劑量為5-20ml；