[發明專利]18F-(2S;4R)-4-氟-L-谷氨酰胺的自動化生產設備及生產方法

在審

• 申請號: 201810449477.6
• 申請日: 2018-05-11
• 公開（公告）號: CN108409595A
• 公開（公告）日: 2018-08-17
• 發明（設計）人: 楊志;朱華;楊建華;謝卿;劉菲;徐曉霞;朱霖;孔繁淵;張巖
• 申請（專利權）人: 北京腫瘤醫院
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C237/06;B01D53/78;B01D53/40
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君;王文紅

本發明提供一種¹⁸F?(2S,4R)?4?氟?L?谷氨酰胺的自動化生產設備，包括氟化反應液體組、陰離子交換柱，氟化反應瓶、固相萃取柱、廢液瓶、O18水回收瓶、脫保護反應瓶，加載三氟乙酸溶液的西林瓶；加載脫保護反應用水的西林瓶、純化單元和產品瓶。本發明還提出一種¹⁸F?(2S,4R)?4?氟?L?谷氨酰胺的生產方法。本發明的¹⁸F?(2S,4R)?4?氟?L?谷氨酰胺的自動化制備方法及其裝置，使得自動化制備¹⁸F?(2S,4R)?4?氟?L?谷氨酰胺在臨床使用設備上得以實現，有利于提高制備的效率和穩定性，同時可以保護操作人員避免輻射損傷，為臨床大量應用新型代謝顯像劑¹⁸F?(2S,4R)?4?氟?L?谷氨酰胺奠定基礎。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種靶向藥物的生產設備和生產方法。

背景技術

目前臨床應用最廣泛的放射性藥物是2-¹⁸F-2-脫氧-D-葡萄糖(¹⁸F-FDG)，主要用于腫瘤的診斷、分型和療效評鑒。在臨床應用中發現，一些腫瘤的¹⁸F-FDG PET顯像呈陰性結果，這表明這些腫瘤的代謝和能量來源可能是葡萄糖以外的其他物質。近期研究表明，¹⁸F-FDG顯像陰性的腫瘤代謝底物可能是谷氨酰胺。谷氨酰胺是人體血液中濃度最高的氨基酸(最高約為1mM)，能夠在線粒體內參與三羧酸循環而產生能量，或合成細胞構成物質，用于腫瘤細胞的增殖和存活。在腫瘤細胞中可能同時存在葡萄糖和谷氨酰胺兩種代謝途徑，使得腫瘤細胞可以選擇能量來源，因此以腫瘤谷氨酰胺代謝為靶的PET顯像正電子藥物可能能夠檢測¹⁸F-FDG顯像陰性的腫瘤，彌補¹⁸F-FDG的不足，從而提高對腫瘤的檢測準確度。在反映谷氨酰胺代謝的放射性藥物中，初步評價研究表明¹⁸F-(2S,4R)-4-氟-L-谷胺酰胺[¹⁸F-(2S,4R)-2,5-二氨基-4-氟-5-氧代戊酸，¹⁸F-(2S,4R)-4-FGln]具有良好的生物活性，可能彌補¹⁸F-FDG在腫瘤診斷上的不足，具有重大的應用價值。

近期研究[Qu Wenchao,Zha Zhihao,Ploessl Karl,Lieberman Brian P.,ZhuLin,Wise David R.,B.Thompson Craig,Kung Hank F.；Synthesis of Optically Pure4-Fluoro-Glutamines as Potential Metabolic Imaging Agents for Tumors；Journalof the American Chemical Society,2011,133(4),1122-1133]中報道了¹⁸F-(2S,4R)-4-FGln制備的化學反應方法，該方法需要精確控制標記反應和脫保護反應的堿性和溫度，且均通過手動操作完成。然而在臨床應用時，投入的初始F-18放射性活度可達到數居里，為保護操作人員免受輻射損傷，制備過程需要通過放射性藥物自動化合成裝置實施完成，同時利于藥物制備過程的標準化，保障放射性藥物制劑的安全性和有效性。因此¹⁸F-(2S,4R)-4-FGln的自動化制備裝置是實現臨床應用的必要條件。現有靶向藥物的合成方法尚未能實現全面的自動化，還需要手動加入三氟乙酸脫保護，合成過程中產生揮發有機酸會造成裝置的腐蝕。

發明內容

針對本領域存在的不足之處，本發明的目的是提出一種¹⁸F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺的自動化生產設備。

本發明的第二個目的是提出一種¹⁸F-(2S,4R)-4-氟-L-谷氨酰胺的生產方法。

實現本發明上述目的的技術方案為：