[發明專利]養血清腦在制備治療家族性高膽固醇血癥藥物中的用途

在審

• 申請號: 201810447461.1
• 申請日: 2018-05-11
• 公開（公告）號: CN110464764A
• 公開（公告）日: 2019-11-19
• 發明（設計）人: 韓晶巖;顧友余;馬治中;吳迺峰;閆凱境
• 申請（專利權）人: 天士力醫藥集團股份有限公司
• 主分類號: A61K36/804
• 分類號: A61K36/804;A61P3/06;A61P25/00
• 代理公司: 11130 北京華科聯合專利事務所(普通合伙)
• 代理人: 王為<國際申請>=<國際公布>=<進入國

本發明涉及養血清腦在制備治療家族性高膽固醇血癥藥物中的用途，所述用途包括用于治療家族性高膽固醇血癥患者學習記憶功能減退，且對于患者血漿中TC,TG,LDL?C及HDL?C的含量沒有影響。所述用途能夠減輕海馬各區神經元的損傷，能夠顯著地增加腦血流量，抑制大腦中動脈區細靜脈白蛋白漏出，減輕海馬區毛細血管周圍水腫，增加海馬區開放毛細血管數目。

技術領域

本發明涉及一種藥物的新用途，特別涉及養血清腦在制備治療家族性高膽固醇血癥藥物中的用途。

背景技術

家族性高膽固醇血癥(familialhypercholesterolemia,FH)是一種常染色體顯性遺傳病，低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein cholesterol,LDLR)基因缺陷是其主要病因。與正常人相比，FH患者主要臨床特征為血漿總膽固醇(total cholesterol,TC)和低密度脂蛋白膽固醇含量(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)顯著增高，而血漿甘油三酯(total triglyceride,TG)和高密度脂蛋白膽固醇(high densitylipoprotein cholesterol,HDL-C)的含量無顯著性差異。臨床研究提示老年FH患者學習記憶功能顯著減退，但是，其機理尚不清晰，也缺少有效的防治方法。他汀類藥物和透析治療有一定的臨床療效。然而，他汀類藥物長期服用后會造成橫紋肌溶解以及肝腎功能衰竭等一系列嚴重并發癥；透析治療價格昂貴，也難以在臨床上廣泛應用。

FH引起學習記憶功能障礙的機制極為復雜，血腦屏障(blood brain barrier,BBB)損傷在其中起著至關重要的作用。微血管內皮細胞間縫隙連接是維持血腦屏障、防止微血管滲出和微血管周圍水腫的關鍵環節。緊密連接(tight junction,TJ)是血管內皮細胞縫隙連接的主要蛋白群，包括細胞膜上的occludin,claudin-5,junctional adhesionmolecule-1(JAM-1)以及細胞內的zonula occludens-1(ZO-1)與連環蛋白。相鄰腦微血管內皮細胞間TJ蛋白相互嵌合，然后借助細胞內ZO-1和連環蛋白連接到細胞骨架蛋白β-actin上。以往的研究證明血腦屏障的損傷與癡呆的發生相關。中樞神經系統穩態的維持離不開血腦屏障的完整性，當血腦屏障結構受損時，有害物質及代謝產物，如纖維蛋白、凝血酶、血紅蛋白、含鐵血紅蛋白、游離鐵和/或質粒等，在腦組織內沉積，對神經元產生毒性作用；與此同時，血漿中的水和白蛋白等營養物質漏出到血管外，造成血管周圍水腫，微血管受到壓迫，引起腦血流量降低，神經元缺乏營養物質供應而出現損傷，進而引起學習記憶功能減退。因此，減輕血腦屏障的損傷，可能成為改善FH引起的學習記憶功能障礙的重要策略。但是，目前尚缺少改善血腦屏障的臨床藥物。

養血清腦是由當歸、芍藥、川芎、熟地黃、鉤藤、雞血藤、夏枯草、決明子、珍珠母、延胡索、細辛等十一味中藥原料藥經過加工制備而成的中藥復方制劑。現有已經上市的制劑包括養血清腦顆粒劑(Cerebralcare Granule,CG)和養血清腦濃縮丸(YXQNW)兩種劑型，其中濃縮丸于2007年獲國家食品藥品監督管理總局批準，用于治療頭痛和眩暈。以往的研究已經證實CG能夠提高D-半乳糖所致的衰老小鼠的學習記憶功能，改善缺血再灌注引起的大鼠腦微循環障礙，減輕血腦屏障損傷。YXQNW對于偏頭痛、腦供血不足、原發性高血壓等疾病具有良好的臨床療效。但是，養血清腦能否改善FH引起的學習記憶功能障礙，其潛在機制是什么尚不清晰。

本發明試圖通過利用老年LDLR(+/-)基因缺陷金黃地鼠模型，評價養血清腦對其學習記憶功能的改善作用，并通過對海馬區神經元、微血管開放數量、血腦屏障緊密連接蛋白表達量的分析，探討其作用機理。

發明內容

本發明涉及養血清腦的新用途。

本發明所述的新用途，主要包括養血清腦在制備治療家族性高膽固醇血癥藥物中的用途。