[發明專利]一種斑蝥素衍生物用作MMP-9抑制劑和用于制備腦保護藥物的應用

在審

• 申請號: 201810440059.0
• 申請日: 2018-05-10
• 公開（公告）號: CN108451946A
• 公開（公告）日: 2018-08-28
• 發明（設計）人: 肖金量
• 申請（專利權）人: 肖金量
• 主分類號: A61K31/34
• 分類號: A61K31/34;A61K31/427;A61P25/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種斑蝥素衍生物用作MMP?9抑制劑和用于制備腦保護藥物的應用。研究表明，MMP?9在血腦屏障損傷中發揮了重要作用，抑制MMP?9有助于維持血腦屏障完整性，減少不利刺激對腦部損傷(MMP?2、MMP?9在血腦屏障損傷中的作用，中國醫學裝備2008年第5卷第5期；VEGF和MMP?9與缺血性腦卒中關系的研究進展，中國臨床藥理學與治療學2015年第20卷第3期)。MMP?9抑制劑可用于制備成腦保護的藥物。本發明提供的斑蝥素衍生物可以通過抑制MMP?9表達維持血腦屏障的完整性，因而具備制成腦保護藥物的前景；現有技術沒有報道過上述斑蝥素衍生物具備該作用，也不存在技術啟示，對于本領域技術人員而言是非顯而易見的，具備專利法規定的創造性。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種斑蝥素衍生物用作MMP-9抑制劑和用于制備腦保護藥物的應用。

背景技術

MMP-9為血清基質金屬蛋白酶-9，又名明膠酶B。基質金屬蛋白酶(MMPs)是一種內源性鈣鋅依賴性內切酶家族，因其輔助因子為鈣離子、鋅離子而得名。目前已發現其家族有28個成員，分離鑒別編號為MMP-1～MMP-28，根據功能不同將其分為5大類：膠原酶、明膠酶、基質水解酶、膜型MMPs及其他MMPs。其中MMP-9能夠特異地水解細胞外基質(ECM)和基底膜(BM)的化學成分Ⅳ型膠原、Ⅴ型膠原、黏連蛋白等，其結構域從羧基端至氨基端依次為類血紅素結合蛋白酶區、富含脯氨酸鉸鏈區、催化活性區、前肽區和信號肽區等。

研究表明，MMP-9在血腦屏障損傷中發揮了重要作用，抑制MMP-9有助于維持血腦屏障完整性，減少不利刺激對腦部損傷(參考文獻：MMP-2、MMP-9在血腦屏障損傷中的作用，中國醫學裝備2008年第5卷第5期；VEGF和MMP-9與缺血性腦卒中關系的研究進展，中國臨床藥理學與治療學2015年第20卷第3期)。MMP-9抑制劑可用于制備成腦保護的藥物。

斑蝥素是廣泛存在于1500多種斑蝥體內中的一種天然防御性毒素。斑蝥屬芫青科昆蟲，性寒味辛，為劇毒中藥材，除具有抗癌活性外，尚有抗病毒、壯陽、升高白細胞等多種活性。我國是世界上最早認識斑蝥藥用價值的國家，在《本草綱目》中就其形態、習性及用法有詳細的記載。臨床觀察表明，斑蝥素有明顯的抗癌作用，對肝癌、食道癌、胃癌、肺癌等均有抑制效果。由于斑蝥素毒性強烈，口服斑蝥素會導致嚴重的胃腸潰瘍，泌尿器官小管的上皮內層潰瘍以及腹膜內腔毛細管充血，繼而出現嚴重的肝充血和水腫，世界范圍內對斑蝥素進行了多種結構衍生化研究，以期望對其“減毒增效”。曾文南等于2006年較為系統地介紹了斑蝥素及其衍生物的研究進展(參考文獻：斑蝥素及其衍生物的合成與活性研究進展，有機化學2006年第26卷第5期)。斑蝥素化學結構式如下：

斑蝥素及其衍生物的活性研究還在不停的研究，不斷有新的研究成果問世。

發明內容

本發明旨在提供一種斑蝥素衍生物用作MMP-9抑制劑和用于制備腦保護藥物的應用。

本發明的技術方案如下：

如下斑蝥素衍生物用作MMP-9抑制劑的醫藥用途，化學結構式如下：

上述斑蝥素衍生物用于制備保護血腦屏障的藥物的醫藥用途。

上述斑蝥素衍生物用于制備腦保護的藥物的醫藥用途。

一種腦保護藥物制劑，活性成分為上述斑蝥素衍生物，還含有藥學上可以接受的輔料。

優選地，所述輔料包括液體輔料、固體輔料或半固體輔料等。

有益效果：

本發明提供的斑蝥素衍生物可以通過抑制MMP-9表達維持血腦屏障的完整性，因而具備制成腦保護藥物的前景；現有技術沒有報道過上述斑蝥素衍生物具備該作用，也不存在技術啟示，對于本領域技術人員而言是非顯而易見的，具備專利法規定的創造性。