[發明專利]一種克立硼羅的軟膏劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201810436151.X
• 申請日: 2018-05-09
• 公開（公告）號: CN110464702A
• 公開（公告）日: 2019-11-19
• 發明（設計）人: 張銳
• 申請（專利權）人: 上海鍵合醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/69;A61K47/18;A61K47/06;A61P17/00
• 代理公司: 11130 北京華科聯合專利事務所(普通合伙)
• 代理人: 王為;孟旭<國際申請>=<國際公布>=<

本發明屬于醫藥制劑技術領域，具體而言，涉及一種克立硼羅的外用制劑，尤其涉及一種克立硼羅軟膏劑及其制備工藝。本發明所述的克立硼羅軟膏，其組分中無水，含有以下重量百分比的組分：

技術領域

本發明屬于醫藥制劑技術領域，具體而言，涉及一種克立硼羅的外用制劑，尤其涉及一種克立硼羅軟膏劑及其制備工藝。

背景技術

克立硼羅(Crisaborole)，商品名Eucrisa，化學名為5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氫-1-羥基-[2,1]-苯并惡唑。克立硼羅易溶于常見的有機溶劑，如異丙基酒精和丙二醇，不溶于水，其結構式如下：

特應性皮炎是一種慢性、復發性、炎癥性皮膚病，患者往往有劇烈瘙癢，嚴重影響生活質量。本病通常初發于嬰兒期，1歲前發病者約占全部患者的50％，該病呈慢性經過，部分患者病情可以遷延到成年，但也有成年發病者。調查顯示，美國出生6個月內的嬰兒發病率為17.1％。我國上海3～6歲兒童患病率為8.3％，其中城市兒童患病率高于農村(10.2％比4.6％)。特應性皮炎的病因包括遺傳、免疫和環境等多種因素，病因復雜。目前常用的局部外用治療藥物主要為糖皮質激素(topical corticosteroids，TCS)，鈣調神經磷酸酶抑制劑(topical calcineurin inhibitors，TCI)和外用抗微生物制劑。TCS類藥物可有效抗炎止癢，控制病情，主要用于皮損急性期外用，但長期大量使用可能引起皮膚萎縮、毛細血管擴張等不良反應。TCI類藥物有較強的抗炎作用，對特應性皮炎有較好療效，多用于面頸部和褶皺部位。其中最常用的他克莫司軟膏在美國和歐洲指南中被推薦使用。雖然TCI類藥物引起皮膚癌癥的證據不足，但不良反應明顯，其安全性仍需要關注。其他的外用藥物還包括外用抗微生物制劑等，在特應性皮炎引起合并感染，皮疹滲出或病毒感染時使用。總之，對特應性皮炎仍需要安全有效的治療藥物。

2016年12月Eucrisa軟膏獲得美國FDA批準其作為一種局部外用藥物，用于2歲及以上兒童和成人患者輕度至中度特應性皮炎的治療。其活性成分Crisaborole是一種磷酸二酯酶-4(phosphodiesterase-4，PDE-4)抑制劑，作用機制尚未完全闡明。研究顯示，Crisaborole藥效良好，29d內對輕至中度特應性皮炎患者的平均治愈率為32％，對2歲及以上兒童和懷孕期婦女未見不良影響。此次批準，使Crisaborole成為美國FDA在過去15年批準治療特應性皮炎的首個新分子實體，為特異性皮炎患者提供了一種重要的非類固醇替代療法。

克立硼羅原料在水溶性差，在軟膏儲存過程中極易發生原料析出的情況，可通過增加溶劑的用量來解決原料溶解性問題，但常規的溶劑丙二醇等作為克立硼羅原料溶解劑的同時，也作為透皮促進劑，透皮促進劑過量的加入會影響藥品使用的安全性，因此溶劑、透皮促進劑的種類及用量非常關鍵；同時選擇合適的制備溫度和膏體灌裝時的保溫溫度，可提高克立硼羅軟膏的均勻度和軟膏灌裝時的可操作性，同時提高膏體的細膩度和可涂布性；選擇合適的乳化劑及對應用量，能夠提高克立硼羅軟膏的均勻度和儲存過程中的穩定性；選擇合適的制備溫度，降低克立硼羅原料在制備軟膏劑過程中的降解。

針對現有制劑存在的組分中含有水、螯合劑使用乙二胺四乙酸、制備工藝而引起的均一性、穩定性、安全性的問題，本發明制備的克立硼羅軟膏組分中無水，均一性好，穩定性高，膏體細膩，黏度適中，易涂布；選用乙二胺四乙酸鈣二鈉作為螯合劑，在解決制劑穩定性的同時，大大降低了產品對皮膚的刺激性；制備的克立硼羅軟膏在制備過程中控制制備工藝和制備溫度，制備過程中雜質增長較小，且自制品雜質情況優于市售制劑。

發明內容

本發明的目的在于提供一種克立硼羅的乳膏劑及其制備方法。其生產工藝簡便，軟膏均一性好，穩定性高，雜質增長小，膏體細膩，黏度適中，易涂布，適用于工業化生產的乳膏制備方法。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案是：一種克立硼羅軟膏，其特征在于組分中無水，該軟膏含有以下重量百分比的組分：