[發明專利]一類葡萄糖氧基芐酯類化合物、其制備方法及其應用

有效

• 申請號: 201810433038.6
• 申請日: 2018-05-08
• 公開（公告）號: CN108690104B
• 公開（公告）日: 2020-11-20
• 發明（設計）人: 呂芳;劉青青;戴榮繼;鄧玉林
• 申請（專利權）人: 北京理工大學
• 主分類號: C07H15/203
• 分類號: C07H15/203;C07H1/08;A61P1/16;G01N30/02
• 代理公司: 北京欣永瑞知識產權代理事務所(普通合伙) 11450
• 代理人: 張慶敏

本發明提供一種葡萄糖氧基芐酯類化合物及其應用。本發明采用從天然產物竹葉蘭中分離得到。經驗證，該類化合物對LPS激活的大鼠肝星狀(HSC?T6)細胞有一定的活性，可作為抗肝纖維化藥物開發的先導性化合物。

技術領域

本發明涉及醫藥化學領域，具體地說，涉及一種用于治療肝損傷的葡萄糖氧基芐酯類化合物及其衍生物、其制備方法及其應用。

背景技術

保肝膠囊為云南省西雙版納州傣醫醫院院內制劑，在傣語中稱為“雅答利”，自1999年獲得醫院制劑批復后，是云南傣醫院臨床使用多年的復方保肝藥。保肝膠囊的主要成分包含竹葉蘭、功勞木、龍膽、五味子和柴胡等15味藥材，屬中藥6.1類新藥，臨床結果表明該復方具有清熱解毒、保肝利膽、健脾疏肝等保肝作用。保肝膠囊對肝纖維化有一定的保護作用，可有效地降低40％四氯化碳-大豆油灌胃聯合高脂飼料所致的肝纖維化大鼠的體內血清中和的水平，并改善了肝纖維化所致的組織增生、脂肪變性、炎性細胞浸潤等情況，有利于保護肝細胞和肝臟結構、功能的正常恢復。傣藥保肝膠囊包含竹葉蘭、功勞木(十大功勞)、龍膽(龍膽草)、五味子、柴胡、山楂、甘草等15味藥材，其中竹葉蘭、十大功勞、龍膽草為主藥，根據傣醫理論，三大主藥均為“解”藥，直入肝膽、以解除肝膽淤積之病毒。

竹葉蘭[Arundina graminifolia(D.Don)Hochr]，傣藥名為文尚海，意為清除百毒的藥物，故又名百樣解。竹葉蘭，以干燥全草入藥，屬于蘭科(Orchidaceae)竹葉蘭(Arundina)屬，別名長桿蘭、草姜、山荸薺、竹蘭、禾葉竹葉蘭等。據文獻報道^[62]，竹葉蘭性涼、味苦，具有清熱解毒，散瘀止痛，消炎利尿等功效。收載于《中藥大辭典》中，臨床上用于治療熱淋、黃疸、腳氣水腫、疝氣腹痛、風濕痹痛、胃痛、尿路感染、毒蛇咬傷、食物中毒、跌打損傷等。其廣泛分布于熱帶及亞熱帶地區，是傣族人民常用的一味“解藥”，應用于多種解毒的復方制劑中，例如作為保肝膠囊的主藥之一；作為用于解酒食中毒的OTC中成藥雅解片的主要原料；以及治療黃疽病的傣藥答勒湯；解水、火燙傷毒藥物菲埋喃皇羅和清火解毒的“雅解沙把”(百解膠囊)。最新研究表明，竹葉蘭的化學成分主要包括茋類、黃酮類、酚類等，藥理活性主要包括抗腫瘤、抗病毒、抗氧化等。

肝纖維化(HF,hepatic fibrosis)是一種可逆的傷口愈合反應，以細胞外基質(ECM,Extracellular matrix)過度沉積為主要標志。肝纖維化主要是在機體長期受到外界各種致病因子(病毒、酒精、膽汁、藥物等)的刺激并造成慢性肝損傷后，肝臟組織慢慢修復的過程中出現。因為在肝細胞遭受急性損傷時，纖維化是一種保護機體的反應，肝實質細胞的結構將會恢復其正常組成，但是如果致病因子長期存在，形成一種慢性肝損傷，則會導致細胞外基質逐漸積累形成瘢痕組織，并取代肝實質細胞的結構，肝臟的正常功能會受到破壞。這一過程需要20～40年的時間就會導致肝纖維化演變為預后不良、死亡率高的肝硬化等疾病。肝纖維化是各種慢性肝炎發展為肝硬化、肝癌等惡性疾病必經的病理階段。研究表明肝纖維化是可逆轉的，所以有效的阻止和逆轉肝纖維化是治愈肝病的可靠措施。