[發明專利]一種液晶凝膠肝動脈栓塞劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201810431480.5
• 申請日: 2018-05-08
• 公開（公告）號: CN108498849B
• 公開（公告）日: 2021-04-30
• 發明（設計）人: 羅亮;黃麗萍;張一漪;孟凡玲
• 申請（專利權）人: 武漢百納禮康生物制藥有限公司
• 主分類號: A61L24/00
• 分類號: A61L24/00
• 代理公司: 南京縱橫知識產權代理有限公司 32224
• 代理人: 徐瑛

本發明公開一種液晶凝膠肝動脈栓塞劑及其制備方法，該液晶凝膠主要由85?95wt％A相和5?15wt％B相混合組合，所述A相包括33?52wt％的至少一種二酰基甘油、33?52wt％的至少一種磷脂酰膽堿、0?15wt％的表面活性劑；所述B相包括8?20wt％的溶劑、80?92wt％的活性成分；所述活性成分為抗腫瘤藥物，所述二酰基甘油包含二油酸甘油酯，所述磷脂酰膽堿包含大豆磷脂酰膽堿，所述溶劑為乙醇。利用液晶凝膠的構成組分以及獨特的液晶相結構可達到有效控制包載物的釋放，延長體內的循環時間，從而提高生物利用度。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體地，涉及一種液晶凝膠肝動脈栓塞劑及其制備方法。

背景技術

液晶是長程有序、短程無序的分子聚合體，是物質三態之外的第四態，是介于固態和液態之間的熱力學穩定的中間相態，它一方面具有像液體一樣的流動性和連續性，另一方面又具有像晶體一樣的各向異性，是一類具有特殊結構的物質。液晶可分為溶致液晶和熱致液晶，溶致液晶主要是由兩種或以上組分在一定條件下形成的體系，這一體系多為兩親分子與溶劑組成，當兩親分子與溶劑混合時，溶劑浸入兩親分子的固體晶格中，分布在親水基的雙層之間，從而破壞了晶體的取向有序性。隨著溶劑的不斷加入，該體系可以轉變為不同的液晶相。而溶致液晶為單組分的純化合物或均勻混合物，體系在一定的溫度范圍內形成液晶相，分子形狀多為盤狀或棒狀。液晶一般表現為三種相態，分別是層狀、六方相和立方相，其中，備受矚目的為立方相液晶，該體系是以立方晶格為結構單元，在空間上三維延伸，屬于雙連續的網格結構，立方液晶能夠包載各種不同極性和劑量的藥物，水溶性藥物可以包結在立方液晶的水道中，而脂溶性的藥物能包結在立方液晶的脂質雙層膜中。層狀液晶的粘度較低，可以用于注射當層狀液晶進入體內后遇到水分就會轉變成高粘度高強度的立方液晶。

介入栓塞治療術是通過插入動脈的導管將化療栓塞劑輸送到靶組織或器官的手術，是目前臨床中晚期肝癌首選的治療方法。該手術可栓塞腫瘤供血動脈，造成腫瘤組織缺血缺氧而壞死，并同時提高局部藥物濃度，延長藥物與腫瘤組織的接觸時間，使腫瘤處于高濃度化療藥物環境中卻不引起明顯的全身不良反應。

栓塞材料是介入栓塞療法成功的關鍵所在。目前臨床上常用的栓塞材料有明膠海綿、聚乙烯醇微球及氰丙烯酸正丁酯液體栓塞材料等。但是，上述栓塞材料都存在一定的缺陷，明膠海綿流動性差，微球彌散不良，液體栓塞材料易致血管毒性等。基于兩親性液晶材料與水可自組裝成不同結構熱力學穩定體系的理論基礎，科學家利用立方液晶獨特的結構、生物親和性及穩定特性，采用原位凝膠技術，制備溶劑誘導的液晶溶液，但大多數都是采用單油酸甘油酯和植烷三醇等液晶材料來制備凝膠，雖然具有較好的栓塞性能，且有良好的生物相容性，但一定濃度的不飽和單脂肪酸甘油酯可導致動物體內溶血現象。韓柯《基于植烷三醇立方液晶的肝動脈栓塞劑的研究》-(2010.06)提出以植烷三醇作為液晶材料制備栓塞劑，雖然具有較好的栓塞性能，但是一定濃度植烷三醇容易導致溶血現象，CN103120640A專利中介紹了一種栓塞劑的制備方法，在脂質體內包裹有131I-碘油和磁性納米顆粒，磁性納米顆粒分散于所述131I-碘油中，脂質體外表面接有抗腫瘤藥物，但是這種制備方法過于復雜，且碘油栓塞時間穩定性差。目前常見的抗腫瘤藥物有烷化劑、激素類藥物、抗代謝藥、抗腫瘤抗生素、抗腫瘤植物藥等，其中以順鉑、多柔比星、絲裂霉素、表柔比星較為常用。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術存在的問題，提供一種生物利用度高、具有長效緩釋作用的可注射的液晶凝膠肝動脈栓塞劑。

本發明的另一個目的是提供上述液晶凝膠肝動脈栓塞劑的制備方法，并且此制備方法簡單，生產及原料成本低，且容易產業化生產。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案是：

一種液晶凝膠肝動脈栓塞劑，由85-95wt％A相和5-15wt％B相混合組合，所述A相包括33-52wt％的至少一種二酰基甘油、33-52wt％的至少一種磷脂酰膽堿、0-15wt％的表面活性劑；所述B相包括8-20wt％的溶劑、80-92wt％的活性成分，所述活性成分為抗腫瘤藥物。