[發明專利]一種治療牛皮癬的2-氧代-吲哚類衍生物及其制備方法

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• 申請號: 201810428693.2
• 申請日: 2018-05-07
• 公開（公告）號: CN108358827A
• 公開（公告）日: 2018-08-03
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 日照市普達醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34;A61P17/06
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1.一種治療牛皮癬的2-氧代-吲哚類衍生物，其特征在于，所述治療牛皮癬的2-氧代-吲哚類衍生物具有如下通式結構：

R¹為只含有一個羰基的烷基或只含有一個羰基的雜環取代烷基，R¹通過羰基上的碳原子與氮原子共價連接；

R²為烷基；

R³為只含有一個羰基的羧酸酯基，R³通過羰基上的碳原子與苯環上的碳原子共價連接。

2.根據權利要求1所述的一種治療牛皮癬的2-氧代-吲哚類衍生物，其特征在于,所述R¹為甲基羰基或（哌嗪-1-基）-甲基-羰基；所述R²為甲基；所述R³為羧酸甲酯基或羧酸乙酯基。

3.根據權利要求2所述的一種治療牛皮癬的2-氧代-吲哚類衍生物，其特征在于,所述R¹為甲基羰基，即

。

4.根據權利要求2所述的一種治療牛皮癬的2-氧代-吲哚類衍生物，其特征在于,所述R¹為（哌嗪-1-基）-甲基-羰基，即

。

5.根據權利要求2所述的一種治療牛皮癬的2-氧代-吲哚類衍生物，其特征在于,所述R²為甲基，即

。

6.根據權利要求2所述的一種治療牛皮癬的2-氧代-吲哚類衍生物，其特征在于,所述R³為羧酸甲酯基，即

。

7.根據權利要求2所述的一種治療牛皮癬的2-氧代-吲哚類衍生物，其特征在于,所述R³為羧酸乙酯基，即

。

8.根據權利要求1-7任一項所述的一種治療牛皮癬的2-氧代-吲哚類衍生物，其特征在于,所述2-氧代-吲哚類衍生物在制備牛皮癬藥物中的用途。

9.根據權利要求1所述的一種治療牛皮癬的2-氧代-吲哚類衍生物，其特征在于，治療牛皮癬的2-氧代-吲哚類衍生物的化學合成方法如下：

第一步，化合物1在Lewis酸的作用下發生Fischer吲哚合成反應，得到化合物2；

第二步，化合物2在二甲基亞砜（DMSO）與強親電試劑（E）存在下發生氧化反應，得到化合物3；

第三步，化合物3在堿液與促進劑作用下發生鹵化氫反應，得到化合物4；

第四步，化合物4與化合物5在堿液與催化劑作用下發生胺的烷基化反應，得到化合物6；

其中，第一步中所述的Lewis酸為PCl₃或ZnCl₂，第二步中所述的強親電試劑（E）為DCC、Ac₂O、（CF₃CO）₂O、SOCl₂、（COCl）₂，第三步與第四步中所述的堿液為氫氧化鉀溶液或氫氧化鈉溶液，第三步中所述的促進劑為乙醇，第四步中所述的催化劑為碘化銅。

10.根據權利要求4-6所述的一種治療牛皮癬的2-氧代-吲哚類衍生物，其特征在于，所述治療牛皮癬的2-氧代-吲哚類衍生物的化學合成方法如下：

第一步，將化合物1溶于二氧六環中，在室溫下攪拌，后將氯化鋅加入到二氧六環中，室溫下繼續攪拌2小時，反應完成后，二氯甲烷萃取，收集有機相，飽和食鹽水洗滌三次，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓蒸餾得到粗品，粗品經硅膠過濾、乙酸乙酯重結晶得到化合物2；

第二步，將二甲基亞砜（DMSO）與二環己基碳二亞胺（DCC）混合后溶于四

氫呋喃中，完全攪拌后加入化合物2，繼續攪拌直至反應結束，過濾，減壓除去四氫呋喃，得到粗品，粗品經柱層析純化得到化合物3；

第三步，化合物3溶于促進劑乙醇中，水浴加熱至130-170℃，慢慢滴加氫氧化鉀溶液，同時不斷攪拌，反應結束后降溫至8-13℃，二氯甲烷萃取，收集有機相，飽和食鹽水洗滌三次，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓蒸餾得到粗品，粗品經重結晶得到化合物4；

第四步，化合物4溶于N，N-二甲基甲酰胺（DMF）與氫氧化鈉溶液中，劇烈攪拌，在氮氣保護下加入化合物5與催化劑碘化銅，加入完畢后，加熱回流4小時，反應結束后冷卻至室溫，加入4%的氫氧化鈉溶液與乙酸乙酯，萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗滌四次，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓蒸餾得到粗品，粗品經柱層析純化得到化合物6。