[發明專利]抑制多種病毒感染的藥物及其聯用

有效

• 申請號: 201810426844.0
• 申請日: 2018-05-07
• 公開（公告）號: CN108938637B
• 公開（公告）日: 2023-07-21
• 發明（設計）人: 孟廣勛;姚福家;李政
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海巴斯德研究所
• 主分類號: A61K31/497
• 分類號: A61K31/497;A61K31/4709;A61P31/22;A61P31/14;A61P31/16
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 王正君;徐迅

本發明提供了抑制多種病毒感染的藥物，具體地，本發明通過篩選大量的化合物，首次意外發現，式I化合物、其水合物、或其藥學上可接受的鹽具有抑制黃病毒科病毒、正粘病毒、微小病毒科病毒、皰疹病毒在各自宿主中增殖的作用；

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體地，涉及抑制多種病毒感染的藥物及其聯用。

背景技術

寨卡病毒屬黃病毒科、黃病毒屬，單股正鏈RNA病毒，是一種通過蚊蟲進行傳播的蟲媒病毒，也可以通過性接觸傳播、母嬰傳播。此外它的傳播媒介——伊蚊，也是黃病毒科中的另外三種病毒——登革熱、基肯孔雅病毒和黃熱病毒的媒介。

寨卡病毒的潛伏期約為數天至一周。臨床表現與登革熱和基肯孔雅熱類似，為急性發熱伴斑丘疹、關節痛或結膜炎。目前對于寨卡病毒尚無有效疫苗用于預防，因其主要通過感染病毒的伊蚊類蚊蟲叮咬傳播，且無臨床特效藥，故現主要以防蚊控蚊作為預防手段，由于此方法不能徹底杜絕寨卡病毒的增殖和傳播，且目前防蚊控蚊的方法為生物控蚊和化學控蚊，都會造成對人類本身帶來損傷的副作用，故針對寨卡病毒臨床藥物的需求顯得尤為迫切。

流感病毒屬單股負鏈RNA病毒，正粘病毒科。人流感病毒根據核糖核蛋白和基質蛋白可分為甲、乙、丙三種類型。禽流感根據對雞的致病力分為：高致病性禽流感H5和H7亞型、中致病性禽流感和低/非致病性禽流感。流感病毒的爆發歷史悠久，幾乎每年都有不同亞型的病毒在全世界流行。

對于流感病毒的治療，目前有神經氨酸酶類抑制劑，如奧司他韋(Oseltamivir)、扎那米韋(Zanamivir)、帕拉米韋(Peramivir)，以及離子通道M2阻滯劑。市場上也已有全部病毒滅活疫苗，基因工程疫苗以及減毒活疫苗出現。然而由于流感病毒的高變異型、高致病性以及流傳迅速而使每年都有極大部分人感染。且上述的藥物對流感的治療效果并不十分理想，故對治療流感的臨床類特效藥的需求仍然存在。

EV71病毒為二十面體對稱球形結構，無包膜，直徑約為24～30nm，為單股正鏈RNA病毒。而目前對于EV71也缺乏特異、高效的抗病毒藥物。單純皰疹病毒（herpes?simplexvirus，HSV）能引起人類多種疾病，如齦口炎（gingivostomatitis）、角膜結膜炎（keratoconjunctivitis）、腦炎（encephalitis）以及生殖系統感染和新生兒的感染。在感染宿主后，常在神經細胞中建立潛伏感染，激活后又會出現無癥狀的排毒，在人群中維持傳播鏈，周而復始地循環。HSV有二個血清型，即HSV-1和HSV-2，HSV-1主要由口唇病灶獲得，HSV-2可從生殖器病灶分離到。感染是由于人與人的接觸。從發生后四個月到數年被感染的人數可達人口總數的50—90%，是最易侵犯人的一種病毒，但在臨床僅有一部份發病。此病可分為：口唇性皰疹、皰疹性角膜炎、皰疹性皮膚炎、陰部皰疹、卡波西病等，有時也是腦膜炎、腦炎的病因。口唇部皰疹一般較易診斷，同時因日曬、發熱等種種的刺激因素而引起復發。

新生兒皰疹是臨床上常見而又嚴重的感染，據統計死亡率超過50%，存活者約有1/2嚴重損傷。HSV-1、HSV-2在分娩時均可通過產道感染新生兒。感染類型有：①皮膚、眼和口腔的局部損傷；②腦炎；③病毒播散到內臟，發生膿毒血癥（sepsis），常引起死亡。早期抗感染可減少死亡率。剖腹產是避免生殖道感染的有效方法。妊娠婦女感染HSV-1，病毒有可能經胎盤感染胎兒，造成流產、死胎或先天性畸形。

目前，對皰疹病毒感染的控制尚無特異性有效措施,也沒有效果好的疫苗產品，目前的藥物也不能徹底防止潛伏感染的再發。因此，研發高效的抗HSV藥物是必要的。

因此，本領域迫切需要開發可同時抑制多種病毒感染的藥物。

發明內容

本發明的目的在于提供能夠抑制黃病毒科病毒(如寨卡病毒)、正粘病毒科病毒(如流感病毒PR8毒株)、微小病毒科病毒(如腸道病毒71型)、和/或皰疹病毒(如單純皰疹病毒1型，HSV-1)增殖的藥物。