[發明專利]一種擬肽類化合物的制備純化方法以及應用

有效

• 申請號: 201810426114.0
• 申請日: 2018-05-07
• 公開（公告）號: CN108610394B
• 公開（公告）日: 2021-08-31
• 發明（設計）人: 丁文鋒
• 申請（專利權）人: 深圳市維琪醫藥研發有限公司
• 主分類號: C07K5/09
• 分類號: C07K5/09;C07K5/11;C07K7/06;C07K1/04;A61K38/06;A61K38/07;A61K38/08;A61P7/02;A61P9/00
• 代理公司: 深圳壹舟知識產權代理事務所(普通合伙) 44331
• 代理人: 李兵

本發明公開了一類抗血小板凝聚的擬肽類藥物及其制備方法和應用。本化合物為血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑，以中藥活性物質單體燈盞花乙素，針對GPⅡb/Ⅲa受體的RGD類肽結構進行修飾，不僅可提高RGD類肽類的GPⅡb/Ⅲa受體特異性，還可改善燈盞花乙素的溶解度。該化合物具有抗血小板集聚的藥理作用，臨床上可用于防止心肌供氧動脈閉塞、心臟病發作、不穩定性心絞痛、無Q波心肌梗塞、冠脈介入治療引起的猝死，或可用于急性冠脈綜合征病人。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及一種抗血小板凝集的擬肽類化合物，包括其合成技術以及篩選方法。該化合物在臨床上可用于防止心肌供氧動脈閉塞、心臟病發作、不穩定性心絞痛、無Q波心肌梗塞、冠脈介入治療引起的猝死，或可用于急性冠脈綜合征病人。

背景技術

血栓性疾病是一種常見的心腦血管病，是由血栓引起的血管腔狹窄與閉塞，使主要臟器發生缺血和梗死而引發機能障礙的各種疾病，常表現為心肌梗死、缺血性腦梗死和靜脈血栓栓塞,它可以累及全身各個器官及系統，其發病率、致殘率和病死率都很高。

近年來，人們對血小板分子和細胞生物學方面的研究取得巨大進展，逐步認識到纖維蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受體結合是血小板聚集的最終共同通路。GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原的結合是ADP、凝血酶、膠原、腎上腺素、花生四烯酸、TXA2等多種血小板激活劑誘導血小板聚集過程中的最終共同途徑，抑制此通路阻止血小板聚集，可防治血栓形成，有望可以克服阿司匹林、氯吡格雷對膠原、凝血酶等直接誘導的血小板激活治療中的不足。

GPⅡb/Ⅲa受體是血小板膜表面最豐富的一種整合素，能識別黏附蛋白分子肽序列RGD。研究發現黏附分子纖維蛋白原、vWF中均含有RGD序列，該序列是黏附分子與GPⅡb/Ⅲa受體結合位點。因此，基于RGD序列合成的GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑作為一種新型的抗血小板聚集藥物，阻斷血小板聚集的最終途徑，成為國內外臨床研究的熱點藥物。

目前臨床上在研或是已經上市的GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑如依替巴肽(已獲FDA批準)、替羅非班(已獲FDA批準)、阿昔單抗(已獲FDA批準)、羅昔非班、西拉非班等，特別是前幾個，雖然在臨床上已經取得一定的效果，但是其出血的副作用限制了其應用。

燈盞細辛分離得到活性成分燈盞花素：燈盞花甲素和燈盞花乙素，具有較高的藥用價值，已廣泛用于臨床，其劑型有注射劑、片劑、滴丸等，主要用于治療心血管疾病。燈盞細辛注射液是由燈盞花中提取的中藥注射劑，主要含有黃酮類和酚酸類，黃酮類以燈盞花乙素為代表，被公認為燈盞細辛注射液的主要有效成分。近年來，我國有較多關于應用燈盞細辛注射液治療不穩定型心絞痛(UAP)的報道，且療效呈現出比較好的預期，其主要成分總黃酮能夠降低外周阻力，擴張微細動脈，提高心血管供氧能力，改善供血及心肌功能，減輕缺氧期心肌細胞的損傷，并能增加組織的血液灌注量，改良微循環及代謝，提高機體巨噬細胞免疫功能；同時對抗垂體后葉所致缺血缺氧及對抗由三磷酸腺苷引起的血小板聚集，具有較強的抑制血管內凝血和促進纖溶活性的功能。但在臨床的使用中，燈盞細辛注射液也出現了少數致多器官功能損害、過敏性休克、過敏性哮喘、肝功能異常、關節腫脹等罕見的副作用。燈盞花乙素的針劑雖然對心血管疾病具有良好的臨床效果，但針劑臨床給藥不方便，且有罕見的副作用出現。而燈盞花乙素口服制劑經口服給藥后，具有生物利用度極低、代謝廣泛和消除快等藥代特征。

本發明人出人意料地發現，以傳統中草藥燈盞花乙素為氨基酸模板，針對GPⅡb/Ⅲa受體的RGD類肽結構進行修飾，提高RGD類肽類的GPⅡb/Ⅲa受體特異性，并改善燈盞花乙素的溶解度，研發一種抗血小板聚集的擬肽類化合物，臨床上可用于防止心肌供氧動脈閉塞、心臟病發作、不穩定性心絞痛、無Q波心肌梗塞、冠脈介入治療引起的猝死，或可用于急性冠脈綜合征病人。

發明內容

基于現有技術存在的問題，本發明以傳統中草藥燈盞花乙素(Scutellarin)為氨基酸模板，針對GPⅡb/Ⅲa受體的RGD類肽結構進行修飾，提高RGD類肽類的GPⅡb/Ⅲa受體特異性，并改善燈盞花乙素的溶解度，研發一種抗血小板聚集的擬肽類化合物。