[發明專利]特異靶向乳腺癌細胞介孔硅納米載藥系統及其制備方法

在審

• 申請號: 201810426075.4
• 申請日: 2018-05-07
• 公開（公告）號: CN108671236A
• 公開（公告）日: 2018-10-19
• 發明（設計）人: 劉志;陶自堅;張晴;萬松;張豐林
• 申請（專利權）人: 馬鞍山市人民醫院
• 主分類號: A61K47/42
• 分類號: A61K47/42;A61K47/04;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 南京瑞弘專利商標事務所(普通合伙) 32249
• 代理人: 陳建和

本發明公開了一種特異靶向乳腺癌細胞介孔硅納米載藥系統及其制備方法，包括：通過在合成的介孔二氧化硅納米粒子表面化學交聯靶向EphA2受體的YSA短肽和靶向EGFR受體的特異性D4短肽后，于介孔二氧化硅的孔道內裝載治療乳腺癌化療藥物而制得；其通過YSA短肽、D4短肽分別與乳腺癌細胞膜高表達EphA2、EGFR的特異性結合，實現載藥MSN系統的雙重靶向作用。本發明具有乳腺癌特異靶向性、主動靶向性、藥物遞送穩定可靠等特點，通過雙重靶向性有效提高載藥系統與乳腺癌細胞膜上不同高表達的受體結合，增強抗癌效果的同時大大降低對正常細胞的不良反應。

技術領域

本發明涉及一種特異靶向乳腺癌細胞膜高表達的MSN載藥系統及其制備方法，屬于癌細胞靶向藥物研發及制備技術領域。

背景技術

乳腺癌是女性最常見的癌癥以及世界各地婦女癌癥相關死亡的第二大原因。在南美洲、非洲和亞洲的一些較不發達國家，乳腺癌的發病率正在增加，增加的原因是生活方式的改變以及新的篩選程序。在2015年的美國，新案件估計數為234,190起，估計死亡人數達到40 730人。八分之一到十分之一的女性會得乳腺癌，包括北美和歐洲聯盟在內的發達國家的乳腺癌死亡案例已經減少了，減少原因主要是由于早期發現和有效的系統治療。化療是乳腺癌治療的標準策略之一。阿霉素(DOX)是最常用的抗乳腺癌藥物之一，尤其是轉移性乳腺癌藥物。但是，胃腸道反應、心肌毒性和其他由于細胞毒性導致非特異性引起的藥物副作用限制了臨床治療的效果。結合使用納米載體的化療藥物可以控制治療劑在血液運輸過程中的釋放，使其達到癌癥組織后再釋放。因此，可以增強抗癌效果的同時降低不良反應。

由于其高的比/表面積和表面具有的介孔結構，介孔二氧化硅納米粒子(mesoporous silica nanoparticles，簡稱MSN)是可以有效進行藥物傳遞的納米載體，引起了人們極大關注。Eph受體是最大的受體酪氨酸激酶家族，分為A型和B型。Eph受體在胚胎發育和包括癌癥在內的人類疾病中起著關鍵作用。我們發現酪氨酸激酶受體(EphA2)和表皮生長因子受體(EGFR)在乳腺癌細胞膜上具有高表達，因此使用具有分別與EGFR和EphA2受體特異性結合的D4及YSA短肽來功能化載藥MSN系統，靶向結合細胞膜EGFR和EphA2高表達的乳腺癌細胞，通過雙重靶向性有效提高腫瘤細胞表面高表達EGFR和EphA2乳腺癌細胞的藥物攝取量，實現高效靶向治療。

發明內容

發明目的：為了克服現有技術中存在的不足，本發明提供一種特異靶向乳腺癌細胞高表達EphA2和EGFR的載藥MSN系統及其制備方法，具有特異靶向性、主動靶向性、藥物遞送穩定可靠等特點，通過雙重靶向性有效提高表面高表達EGFR和EphA2乳腺癌細胞的藥物攝取量，實現高效靶向治療。

技術方案：為實現上述目的，本發明采用的技術方案為：

一種特異靶向乳腺癌細胞介孔硅納米載藥系統，通過在合成的介孔二氧化硅納米粒子表面化學交聯靶向因子D4多肽后，于介孔二氧化硅納米粒子的孔道內裝載抗乳腺癌藥物(一般為阿霉素)而制得；其通過D4多肽與乳腺癌細胞表面高表達受體蛋白EGFR的特異性結合實現載藥MSN系統的靶向作用；所述D4多肽序列包括如下序列：Leu-Ala-Arg-Leu-Leu-Thr。

進一步的，所述載藥MSN系統表面還化學交聯有靶向因子YSA短肽，通過YSA短肽與乳腺癌細胞表面高表達受體蛋白EphA2的特異性結合，實現載藥MSN系統進一步的靶向作用；所述YSA短肽序列包括如下序列：

Tyr-Ser-Ala-Tyr-Pro-Asp-Ser-Val-Pro-Met-Met-Ser。

進一步的，所述載藥MSN系統的粒徑范圍為50-200nm，其分散指數在0.1-0.2。

進一步的，所述抗乳腺癌藥物為阿霉素。

所述特異靶向乳腺癌細胞高表達EphA2和EGFR的介孔硅納米載藥系統的制備方法，包括以下步驟：