[發明專利]STAT3抑制劑S31-201在治療干眼癥中的應用

在審

• 申請號: 201810424207.X
• 申請日: 2018-05-07
• 公開（公告）號: CN108514637A
• 公開（公告）日: 2018-09-11
• 發明（設計）人: 周慶軍;胡曉麗;王茜
• 申請（專利權）人: 山東省眼科研究所
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/255;A61P27/02
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 劉奇

本發明提供了STAT3抑制劑在制備治療或預防干眼癥的藥物中的用途，所述用途包括通過抑制至少部分STAT3通路活性治療或預防干眼癥。本發明的STAT3抑制劑S31?201與對照組相比，實驗小鼠的淚液分泌量回升，淚膜穩定性提高，結膜杯狀細胞數目增加，表明STAT3抑制劑S31?201有效緩解、治療干眼并發癥。其次，本發明抑制劑治療后干眼模型小鼠角膜中炎癥因子的表達水平一定程度下降，表明STAT3抑制劑S31?201可以緩解治療干眼引發的角膜炎癥反應。因此，本發明發現STAT3抑制劑S31?201治療的干眼小鼠淚液穩定性提高，炎癥反應減輕，結膜杯狀細胞缺失情況得以改善。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種STAT3抑制劑S31-201在治療干眼癥中的應用。

背景技術

干眼癥(xerophthalmia)，又稱角結膜干燥癥、干眼、淚液障礙綜合征等，作為最常見的眼表病變，干眼是一種由淚液缺乏或蒸發過強導致的淚膜不穩定和瞼裂部眼表損害，伴隨眼部各種不適應癥狀，為多因素誘發而形成的淚液和眼表疾病。干眼病變在世界范圍內有5％-35％的發病率，且不同地區發病比例不盡相同，表現為女性高于男性，內陸地區高于沿海地區。干眼最直接病變特征為淚液量不穩定，眼表干燥，疲勞不適，異物感，嚴重的會造成眼表上皮損傷，視力下降。干眼成因依賴于多種內外因素的共同作用，內因主要表現為年齡，性別，自身免疫能力等，外因表現為環境干燥，過度用眼，隱形眼鏡長期佩戴以及激光矯正手術等。干眼病變發生過程中，眼表面的改變、基于免疫的炎癥反應、細胞凋亡、性激素水平的改變等是干眼癥發生發展的相關因素，而各因素之間的關系尚未明了

信號轉導與轉錄激活因子3(STAT3)是從細胞表面到細胞核的傳遞信號通路中必須的介導因子，與細胞增殖或分化等關系密切。已知STAT中有6種不同的類型(STAT 1、STAT2、STAT 3、STAT 4、STAT 5、和STAT6)和數個亞型(STAT 1α、STAT 1β、STAT 3α和STAT 3β)。STAT3的激活為組織纖維化及癌癥發生的驅動因素，STAT 3的活化和過量表達在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、頭頸部癌、皮膚癌、胰腺癌、卵巢癌等的各種癌細胞中得到確認，這些癌細胞的增殖被認為依賴于STAT3。因此，STAT3通常被認為作為對于這些種類癌癥的靶分子有用。

發明內容

意外地，本發明的發明人發現STAT3磷酸化后啟動表達的基因參與干眼病變發生過程，以STAT3為靶點，提供一種治療干眼病變的藥物小分子化合物S31-201，通過抑制STAT3的活性或抑制STAT3的磷酸化，可用于該病的早期干預治療。即本發明是基于以下發現做出的：

本發明的發明人在了解干眼疾病發生背景及病變表現后，采用BAC局部給藥方式誘導干眼病變發生，通過實驗表明，STAT3抑制劑S31-201局部給藥10天后，與干眼DMSO對照組相比，角膜STAT3的磷酸化水平下降，結膜杯狀細胞數目和淚液量增加，眼表炎癥應激反應下降。表明STAT3抑制劑局部給藥能緩解、治療干眼癥狀。從而促成了本發明。

有鑒于此，本發明的目的在于提供STAT3抑制劑在制備治療或預防干眼癥的藥物中的用途，所述用途包括通過抑制至少部分STAT3通路活性治療或預防干眼癥。

優選地，本發明所述的STAT3抑制劑在制備治療或預防干眼癥的藥物中的用途，所述STAT3抑制劑包括小分子STAT3抑制劑、針對STAT3的RNAi藥劑、針對STAT3的反義藥劑、STAT3肽模擬物抑制劑或G四聯體寡聚脫氧核苷酸STAT3抑制劑。

優選地，本發明所述的STAT3抑制劑在制備治療或預防干眼癥的藥物中的用途，所述STAT3抑制劑為小分子STAT3抑制劑S31-201(分子式C₁₆H₁₅NO₇S，CAS號501919-59-1)。