[發(fā)明專利]用于有機(jī)分子晶體結(jié)構(gòu)預(yù)測中高精度能量排位方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810420909.0
• 申請日: 2018-05-04
• 公開（公告）號: CN108959842B
• 公開（公告）日: 2021-07-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 金穎滴;曾群;張佩宇;馬健;賴力鵬;溫書豪
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳晶泰科技有限公司
• 主分類號: G16C20/20
• 分類號: G16C20/20;G16C10/00
• 代理公司: 深圳市科吉華烽知識(shí)產(chǎn)權(quán)事務(wù)所(普通合伙) 44248
• 代理人: 胡玉

本發(fā)明屬于有機(jī)分子晶體結(jié)構(gòu)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及用于有機(jī)分子晶體結(jié)構(gòu)預(yù)測中高精度能量排位方法，包括確定中心單胞的量子力學(xué)作用半徑；中心單胞內(nèi)，采用密度分塊相互作用算法進(jìn)行能量計(jì)算；半徑R的范圍內(nèi)，中心單胞外的分子對中心單胞內(nèi)分子的作用能在量子力學(xué)精度下計(jì)算；在經(jīng)典分子力學(xué)精度條件下，計(jì)算半徑R范圍之外，周期性擴(kuò)展單胞對中心單胞內(nèi)分子的作用能；計(jì)算晶體總能量，晶體總能量包括中心單胞內(nèi)的能量，以及中心單胞與周期性擴(kuò)展單胞之間的能量。本發(fā)明提高了藥物分子晶體中能量計(jì)算效率，精準(zhǔn)的能量反饋，在晶體預(yù)測過程，將引導(dǎo)CSP在正確的方向上尋找真正的低能優(yōu)勢晶型。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)分子晶體結(jié)構(gòu)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及用于有機(jī)分子晶體結(jié)構(gòu)預(yù)測中高精度能量排位方法。

背景技術(shù)

化合物具有形成不同的晶體結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)被稱為多晶型現(xiàn)象。而化合物本身的關(guān)鍵理化性質(zhì)如密度，形態(tài)，溶解度，溶解速率等受到其晶型的強(qiáng)烈影響。對于藥品，晶型可以強(qiáng)烈影響藥物的生物利用度，最終影響藥物的治療表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)多晶型藥物篩選已成為標(biāo)準(zhǔn)藥物研發(fā)過程中一個(gè)必不可少的環(huán)節(jié)。實(shí)驗(yàn)中，人們手動(dòng)或借助機(jī)器人手動(dòng)設(shè)置關(guān)鍵結(jié)晶參數(shù)，但正確的結(jié)晶條件很難通過實(shí)驗(yàn)在短時(shí)間內(nèi)獲得。一種可選擇的方案是通過計(jì)算機(jī)模擬對藥物分子進(jìn)行晶體結(jié)構(gòu)預(yù)測(CSP),找到潛在的多種穩(wěn)定晶型，再針對少數(shù)目標(biāo)明確的潛在晶型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

在過去的十年中，無機(jī)和有機(jī)晶體預(yù)測(CSP)都取得了巨大的進(jìn)步。盡管有許多相似之處，但無機(jī)和有機(jī)晶體預(yù)測需要面對截然不同的挑戰(zhàn)。無機(jī)CSP中，人們關(guān)心的是鍵合和電子性質(zhì)，而有機(jī)CSP更關(guān)心結(jié)構(gòu)改變和相變。藥物研發(fā)則與有機(jī)分子的CSP有關(guān)。這個(gè)領(lǐng)域目前有兩個(gè)主要挑戰(zhàn)，一個(gè)是對晶體空間采樣的完備性，另一個(gè)是晶體結(jié)構(gòu)能量排位的準(zhǔn)確性。第一個(gè)挑戰(zhàn)已經(jīng)有了很大的進(jìn)步，但第二點(diǎn)，結(jié)構(gòu)的精確能量排位仍然是制約CSP在藥物工業(yè)中大規(guī)模應(yīng)用的瓶頸。

準(zhǔn)確計(jì)算不同低能晶體結(jié)構(gòu)間的微小能量差需要高精度的量子力學(xué)計(jì)算，而高精度量子力學(xué)計(jì)算的時(shí)間復(fù)雜度隨體系電子數(shù)N的增長是O(N³)～O(N⁴)，當(dāng)非對稱單元內(nèi)獨(dú)立分子個(gè)數(shù)增多，且空間群操作數(shù)增多時(shí)，對CSP過程中產(chǎn)生的大量晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行高精度能量計(jì)算就成為了CSP的瓶頸。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種對有機(jī)分子晶體結(jié)構(gòu)預(yù)測過程中產(chǎn)生的大量晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行快速精確能量計(jì)算的方法，以提高晶體結(jié)構(gòu)能量排位的效率和精度。為了達(dá)到以上目的，使用孤立大分子團(tuán)簇體系能量計(jì)算中所使用的密度分塊相互作用算法和周期性體系的QM/MM相結(jié)合的方法，設(shè)計(jì)了適用于周期性有機(jī)分子晶體體系的高效精確能量計(jì)算方法。該方法計(jì)算中所設(shè)計(jì)的框架，可適用于各種量子力學(xué)精度的第一性原理計(jì)算方法，泛函和基組。

所采用的技術(shù)方案為：

用于有機(jī)分子晶體結(jié)構(gòu)預(yù)測中高精度能量排位方法，包括以下步驟：

(1)確定中心單胞的量子力學(xué)作用半徑

計(jì)算中心單胞中的分子內(nèi)所有原子與周圍擴(kuò)展單胞分子中原子的范德華半徑和，以此半徑和加1.5埃作為截?cái)啵业骄嚯x中心單胞最近的一圈分子，以中心單胞的幾何中心到這一圈分子中最遠(yuǎn)的距離作為量子力學(xué)作用半徑R；

(2)中心單胞內(nèi)，采用密度分塊相互作用算法進(jìn)行能量計(jì)算

在量子力學(xué)精度下，分別計(jì)算各個(gè)分子的能量，此時(shí)包含其余分子產(chǎn)生的靜電勢作用，靜電勢由其余各分子的原子核勢和電子密度分布產(chǎn)生，靜電勢和各個(gè)分子的電子密度分布通過彼此迭代直到收斂獲得；迭代收斂后的能量為：