[發(fā)明專利]一種平板霉素衍生物及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810414995.4
• 申請(qǐng)日: 2018-05-03
• 公開（公告）號(hào): CN108440556B
• 公開（公告）日: 2020-10-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 段燕文;沈奔;黃勇;朱湘成;田凱
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 長(zhǎng)沙天賜生物醫(yī)藥科技有限公司;長(zhǎng)沙慈航藥物研究所有限公司;哈藥慈航制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D493/10
• 分類號(hào): C07D493/10;A61K31/352;A61P31/04;A61P35/00;A61P3/10;A61P3/06;A61P3/04
• 代理公司: 長(zhǎng)沙正奇專利事務(wù)所有限責(zé)任公司 43113
• 代理人: 馬強(qiáng);蔣尊龍

本發(fā)明公開了一種平板霉素衍生物及其應(yīng)用，平板霉素衍生物的結(jié)構(gòu)式如附圖所示，其中，R¹、R²和R³分別獨(dú)立的選自：氫、羥基、羥甲基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、烯基、炔基、鹵素、鹵代烷基、磺酰基、羰基、硝基、醚基、烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R¹、R²和R³不同時(shí)為氫。該平板霉素類似物的藥物活性與平板霉素相當(dāng)，對(duì)于某些疾病的治療可以體現(xiàn)出更好地療效，該平板霉素類似物沒(méi)有細(xì)胞毒性，且具有較好的成藥性，可替代作為平板霉素應(yīng)用在各種疾病藥物的制備中，解決平板霉素在體內(nèi)活性所體現(xiàn)的局限。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種平板霉素衍生物及其應(yīng)用，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。

背景技術(shù)

平板霉素(platensimycin)最早是由默克公司于2006年從南非土壤樣本中分離獲得的普拉特鏈霉菌產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，通過(guò)利用反義RNA技術(shù)及雙平板敏感性差異法篩選獲得，它是對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌敏感的廣譜、強(qiáng)效抗生素，對(duì)耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)等效果很好，且未見與其他抗生素交叉耐藥。

脂肪酸生物合成酶對(duì)病原菌的存活至關(guān)重要，脂肪酸生物合成酶系分為FAS I和FAS II。平板霉素主要作用位點(diǎn)為脂肪酸縮合酶(β酮脂酰-ACP-合成酶，KAS),其主要分為3類:KAS I(FabB)、KAS II(FabF)和KAS III(FabH)。FabF是細(xì)菌脂肪酸生物合成的關(guān)鍵酶，也是新型抗菌藥物的靶標(biāo)。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，平板霉素通過(guò)選擇性抑制FabF，從而抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)。

平板霉素的化學(xué)式如下：平板霉素體外活性較強(qiáng)，但體內(nèi)活性卻有一定局限。以感染金葡菌的小鼠為模型，對(duì)其持續(xù)輸入平板霉素可有效治療金葡菌感染，而口服或皮下注射平板霉素治療效果較差。主要原因是其體內(nèi)清除率高，藥效學(xué)性能不理想，通過(guò)化學(xué)修飾和新同類物的篩選有望獲得藥效學(xué)特性優(yōu)良的新藥。此外，平板霉素雖然對(duì)陽(yáng)性菌有非常強(qiáng)的抑制作用，但對(duì)陰性菌基本沒(méi)有抑制作用。研究表明，陰性菌細(xì)胞膜上的外排泵會(huì)將平板霉素排出細(xì)胞外，從而使陰性菌表現(xiàn)出耐平板霉素的現(xiàn)象。

截止目前，對(duì)平板霉素進(jìn)行化學(xué)修飾的工作已有一些報(bào)道，歸納起來(lái)主要分為兩大類。第一類的工作主要集中在對(duì)平板霉素芳香環(huán)結(jié)構(gòu)的改造，但得到的類似物都失去了抑菌活性，表明其芳香環(huán)結(jié)構(gòu)是嚴(yán)格的保守區(qū)。第二類工作則主要集中在對(duì)平板霉素酮內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的改造，通過(guò)這種改造得到的類似物多數(shù)表現(xiàn)出了較強(qiáng)的抑菌活性，表明其酮內(nèi)酯結(jié)構(gòu)具有結(jié)構(gòu)容忍性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題是，提供一種結(jié)構(gòu)新穎的平板霉素類似物，可保持藥物活性不降低，改善平板霉素的成藥性，以及存在的耐藥性問(wèn)題。

本發(fā)明通過(guò)深入的研究和創(chuàng)造性的勞動(dòng)，得到了一系列結(jié)構(gòu)新穎的芳基取代基不同的平板霉素衍生物，這不僅是芳基部分修飾仍保留與平板霉素相當(dāng)?shù)纳锘钚缘氖状螆?bào)道，而且本發(fā)明提供的制備方法可以非常經(jīng)濟(jì)高效地獲得大量結(jié)構(gòu)多樣的平板霉素類似物。部分平板霉素衍生物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌如金黃色葡萄球菌具有較好的抗菌活性，具有很好的成藥性，由此提供了下述發(fā)明。

本發(fā)明的技術(shù)方案是，提供一種平板霉素衍生物，其結(jié)構(gòu)式如下式所示：

其中，R¹、R²和R³分別獨(dú)立的選自：氫、羥基、羥甲基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、烯基、醚基、炔基、鹵素、鹵代烷基、磺酰基、羰基、硝基、烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R¹、R²和R³不同時(shí)為氫。即R¹、R²和R³在苯環(huán)上4個(gè)可被取代的位點(diǎn)上，至少有1個(gè)位點(diǎn)是非氫取代。