[發明專利]氟非尼酮在制備治療急性腎損傷藥物中的應用

在審

• 申請號: 201810414387.3
• 申請日: 2018-05-03
• 公開（公告）號: CN108283639A
• 公開（公告）日: 2018-07-17
• 發明（設計）人: 彭張哲;孟婕;李乾斌;胡高云;陶立堅
• 申請（專利權）人: 中南大學
• 主分類號: A61K31/4412
• 分類號: A61K31/4412;A61P13/12
• 代理公司: 長沙正奇專利事務所有限責任公司 43113
• 代理人: 盧宏;周棟

本發明公開了氟非尼酮在制備治療急性腎損傷藥物的新用途。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及氟非尼酮在制備治療急性腎損傷藥物中的應用。

背景技術

急性腎損傷(Acute kidney injury,AKI)是一組臨床綜合征，是指短時間內腎功能突然下降，表現為氮質血癥、水電解質和酸堿平衡以及全身各系統癥狀，可伴有少尿或無尿。AKI是臨床上常見的危重癥，其病因復雜、常合并其他臟器同時損傷，病死率極高，給臨床工作帶來了巨大的挑戰。全球每年約1300萬人發生AKI，約170萬人死于AKI及其并發癥。AKI可發生于臨床多個學科，特別是在ICU中發病率超過20％。在我國，一項大樣本多中心流行病學調查數據顯示，按照KDIGO AKI的診斷標準和擴展標準，AKI發生率為0.99％和2.03％，住院病死率高達12.4％。

急性腎損傷病因廣泛，主要包括腎前性、腎性和腎后性三類病因。1、腎前性因素包括：燒傷，腹瀉，嘔吐，利尿劑，消化道出血，胰腺炎，燒傷，擠壓綜合征等；2、腎性因素包括：血管炎，惡性高血壓，感染后、膜增生性、急進性腎炎、間質性腎炎、急性腎小管壞死等。3、腎后性因素包括：尿道梗阻、前列腺增生/惡性腫瘤，結石等。

目前沒有特異性治療藥物或者措施可以逆轉AKI。長期以來AKI臨床始終沿襲支持對癥的治療原則，靜待腎臟病變自身的轉歸。主要治療手段包括盡早識別并糾正可逆性病因，及時采取干預措施避免腎臟受到進一步損傷，維持水、電解質和酸堿平衡，適當營養支持，積極防治并發癥，適時進行個體化腎臟替代治療。如積極有效地控制感染，停止使用有關藥物，及時解除尿路梗阻及返流，治療相關的系統性疾?。患m正水、電解質和酸堿平衡紊亂等進行治療，緩解病情發展。

AKI的組織損傷與修復過程由復雜的多種機制、多種效應細胞共同參與。腎小管上皮細胞、微血管內皮細胞和炎癥細胞是這一復雜體系的三個關鍵環節。各種損傷因素通過炎癥、免疫、氧化應激及血流動力學改變等引起腎小管上皮細胞、血管內皮細胞損傷，導致細胞發生變性、壞死。損傷后的腎小管上皮細胞和內皮細胞能夠分泌大量的危險預警因子、炎癥因子及趨化因子，激活炎癥細胞，誘導免疫炎癥反應，最終導致組織的損傷。

自噬(Autophagy)最早是在20世紀60年代由De Duve教授在使用電子顯微鏡發現了細胞中存在包裹著降解的細胞器和溶酶體酶的一種雙層膜結構的囊泡而提出的。自噬是一種進化上保守的、通過溶酶體水解酶、用于降解細胞內的細胞器和長壽蛋白及其他的一些大分子物質的過程。這一過程是由自噬小體(Autophagosome)包裹并傳遞給溶酶體(Lysosome)完成。降解后的細胞成分可以重復利用于合成新的大分子物質及細胞器。在正常情況下，自噬能夠起到維持細胞內穩態以及質量控制的作用。而當機體面對一些非正常情況，如饑餓、低氧、氧化損傷、基因毒性物質等情況時，可以誘導自噬的發生。目前的研究顯示，在急性腎損傷發病過程中，自噬能夠起到保護作用。在多種藥理干預或自噬相關基因敲除的急性腎損傷模型中，自噬通過抑制炎癥反應、清除損傷的細胞器等相關機制減少細胞凋亡，保護腎臟損傷。

Akt也被叫作蛋白激酶B，是自噬上游的一個重要的分子，活化后的Akt可以通過一系列中間分子最終導致對雷帕霉素敏感的mTOR復合體1(The kinase mammalian targetof rapamycin，mTorc1)的活化。當mTOR1活性受到抑制時，可以導致ULK1、ULK2、ATG13的去磷酸化，并激活ULK去磷酸化FIP200從而組成ULK1/2復合物，進而同PI3K/VPS 34復合體一起促進自噬體的形成。因此，活化的Akt可以通過促進mTORC1的活化，抑制自噬，促進急性腎損傷。