[發明專利]一種2,3-二甲基烯丙基查爾酮類化合物及其制備和應用

有效

• 申請號: 201810410331.0
• 申請日: 2018-05-02
• 公開（公告）號: CN108586388B
• 公開（公告）日: 2022-04-22
• 發明（設計）人: 劉志國;鄭素清;錢建暢;蔡躍飄;張健;梁廣
• 申請（專利權）人: 溫州醫科大學;浙江格魯斯特生物科技有限公司
• 主分類號: C07D295/116
• 分類號: C07D295/116;C07D231/12;C07C45/74;C07C49/84;C07C49/835;C07C221/00;C07C225/22;A61P3/10
• 代理公司: 杭州之江專利事務所(普通合伙) 33216
• 代理人: 張勛斌

本發明公開了一種2,3?二甲基烯丙基查爾酮類化合物及其制備方法和應用，結構如式(I)所示，其中，R¹為選自H、C₁～C₅烷氧基、C₂～C₅烯氧基、羥基、R²R³N?、取代或者未取代的五元或者六元含氮雜環；R²和R³獨立地選自C₁～C₅烷基或C₂～C₅烯基；所述的五元或六元含氮雜環上的取代基為C₁～C₅烷基中的一個或者多個。藥理結果表明，該2,3?二甲基烯丙基查爾酮類化合物可以有效地抑制PTP1B的活性，具有潛在的抗糖尿病藥效。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種2,3-二甲基烯丙基查爾酮類化合物及其制備和應用。

背景技術

糖尿病是一種因胰島素分泌缺陷引起的以血糖增高為特征的內分泌紊亂性代謝類疾病，分為1型和2型，其中2型糖尿病占95％。糖尿病發病率逐年增高，由其引起的糖尿病足病、腎功能衰竭和心臟病等常見的并發癥是導致糖尿病患者死亡的主要因素。蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(Protein Tyrosine Phosphatase 1B，PTP1B)是蛋白磷酸酯酶家族(PTP)中最具代表性的成員，在胰島素信號傳導中起負性調節作用，與2型糖尿病的發病及發展有密切的關系，它的過度表達和催化活性的增高，導致胰島素抵抗和胰島素信號傳導受損，成為2型糖尿病的主要致病因素。因此，PTP1B已成為治療2型糖尿病的重要靶標，而其相應的抑制劑能阻斷PTP1B的信號傳遞，調節細胞內胰島素受體的磷酸化水平，降低體內血液中的血糖濃度，且不會增加患者體重，副作用小，安全性高，具有很好的發展前景。

目前重要的PTP1B抑制劑主要包括：經典的二氟磷酸甲基-苯丙氨酸(F2PMP)類PTP1B小分子抑制劑和以Ertiprotafib為代表的羧酸類抑制劑以及一些結構修飾后的酰亞胺類化合物等。雖然各類PTP1B抑制劑發展較為迅速，但遺憾的是近幾十年來，具有較好成藥性的PTP1B特異性有機小分子抑制劑依然相對較少，并且大多停留在或失敗于臨床前實驗階段，尚沒有真正意義上的PTP1B抑制劑上市銷售。因此，發現和尋找新結構類型的PTP1B抑制劑用于糖尿病的治療顯然具有重要的研究意義。

2005年，Cheon課題組首次報道了從甘草中分離出的B環5位具有2,3-二甲基烯丙基取代的甘草查爾酮E(Licochalcone E)，藥理學實驗表明甘草查爾酮E對PTP1B具有潛在的抑制作用(IC₅₀＝20.7μM)。

發明內容

本發明提供了一種2,3-二甲基烯丙基查爾酮類化合物及其制備和應用，該2,3-二甲基烯丙基查爾酮類化合物對糖尿病有一定的療效。

一種2,3-二甲基烯丙基查爾酮類化合物，結構如式(I)所示：

式(I)中，R¹為選自H、C₁～C₅烷氧基、C₂～C₅烯氧基、羥基、R²R³N-、取代或者未取代的五元或者六元含氮雜環；

R²和R³獨立地選自C₁～C₅烷基或C₂～C₅烯基；

所述的五元或六元含氮雜環上的取代基為C₁～C₅烷基中的一個或者多個。

作為優選，所述的五元或者六元含氮雜環選自吡咯基、嗎啉基、哌啶基或咪唑基。