[發明專利]一種溴米索伐的合成方法

在審

• 申請號: 201810404796.5
• 申請日: 2018-04-28
• 公開（公告）號: CN108395387A
• 公開（公告）日: 2018-08-14
• 發明（設計）人: 劉傳濤;孫光明;汪愛豐;俞菊榮
• 申請（專利權）人: 蘇州萊克施德藥業有限公司
• 主分類號: C07C275/50
• 分類號: C07C275/50;C07C273/18;C07C51/60;C07C53/50
• 代理公司: 南京常青藤知識產權代理有限公司 32286
• 代理人: 金迪

本發明提供一種溴米索伐的合成方法，屬于藥物合成技術領域，包括以下步驟：S1、以α?溴代異戊酸為原料，以N,N?二甲基甲酰胺催化，在溶劑中滴加氯化亞砜，反應獲得α?溴代異戊酰氯；S2、以S1中獲得的α?溴代異戊酰氯與尿素反應，縮合得到溴米索伐粗品；S3、精制獲得溴米索伐精品。本發明提供的溴米索伐的合成方法，能夠有效避免生成氯代副產物，工藝流程簡單，對設備的要求比較低，產物的收率和純度高，有利于工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種溴米索伐的合成方法。

背景技術

溴米索伐是酰脲類鎮靜催眠藥物，由于療效好，目前臨床仍在使用。其制劑有片劑、注射劑和其他復方制劑。傳統的制備方法是異戊酸和溴素在紅磷催化下生成α-溴代異戊酰溴，再與尿素縮合得溴米索伐，此方法不僅收率偏低且操作危險，溴素具有腐蝕性。

發明專利申請一種溴米索伐的合成方法(申請號為201010207048.1)公開了一種溴米索伐的合成方法，包括步驟：異戊酸在三溴化磷的催化下與溴素反應生；第一步反應完后，產物不經分離，直接壓入酰溴化罐中，加入三溴化磷和溴素，繼續反應，生成α-溴代異戊酰溴，反應完后，減壓升溫蒸餾收集85-95℃/20-30mmHg餾分，得到α-溴代異戊酰溴；α-溴代異戊酰溴與尿素縮合得到溴米索伐。該發明提供的方法收率偏低，操作危險，且溴素具有腐蝕性。

因此急需一種工藝流程簡單，對設備的要求比較低，產物的收率和純度高，有利于工業化生產的溴米索伐的合成方法。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術的不足，提供一種工藝流程簡單，對設備的要求比較低，產物的收率和純度高，有利于工業化生產的溴米索伐的合成方法。

本發明提供了如下的技術方案：

一種溴米索伐的合成方法，包括以下步驟：

S1：以α-溴代異戊酸為原料，以N,N-二甲基甲酰胺催化，在溶劑中滴加氯化亞砜，反應獲得α-溴代異戊酰氯；

S2：以S1中獲得的α-溴代異戊酰氯與尿素反應，縮合得到溴米索伐粗品；

S3：精制，將S2中獲得的溴米索伐粗品用乙醇結晶，得到溴米索伐精品。

反應方程式為：

進一步的，所述S1中各原料的摩爾比為α-溴代異戊酸：N,N-二甲基甲酰胺：氯化亞砜＝1：0.01-0.02：1.05-1.15，優選為1:0.015:1.1。

進一步的，所述S1中的溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯和二甲苯中的一種。

進一步的，所述S1中的反應溫度為30-50℃，優選為40℃；反應時間為4-6小時，優選為5小時；反應至α-溴代異戊酸＜0.5％。

進一步的，所述S2中α-溴代異戊酰氯與尿素的摩爾比為1：1-2，優選為1:1.5。

進一步的，所述S2中的反應溫度為30-50℃，優選為40℃；反應時間為4-8小時，優選為6小時；反應至α-溴代異戊酰氯＜0.5％。

進一步的，所述S2中的反應結束后，冷卻至室溫，過濾，收集固體；過濾后的濾液蒸餾回收溶劑，收集的固體用無機堿溶液調節pH至6-8，優選為pH＝7，過濾得到溴米索伐粗品。

更進一步的，調節pH所用的無機堿溶液為碳酸氫鈉水溶液、氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸鈉溶液、碳酸鉀溶液、碳酸氫鉀溶液中的一種。

進一步的，所述S3中溴米索伐粗品和乙醇的質量比為1：1.6-2.4。

進一步的，所述S3中溴米索伐粗品直接精制或干燥后精制。

本發明的有益效果是：