[發明專利]一種用于診斷和/或治療骨肉瘤的RAB22A-NoeFs融合基因系及其應用

有效

• 申請號: 201810404047.2
• 申請日: 2018-04-28
• 公開（公告）號: CN108949768B
• 公開（公告）日: 2021-09-07
• 發明（設計）人: 康鐵邦;廖丹;鐘理;沈靖南;隋建華
• 申請（專利權）人: 中山大學腫瘤防治中心（中山大學附屬腫瘤醫院;中山大學腫瘤研究所）
• 主分類號: C12N15/12
• 分類號: C12N15/12;C07K14/82;C12Q1/6886;C12N15/11;A61K45/00;A61K31/7088;A61P35/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛

本發明公開了一種用于診斷和/或治療骨肉瘤的融合基因系RAB22A?NoeFs，RAB22A基因的第1～2號外顯子發生倒位與20號染色體54408036?54476718位置發生融合，包含6個融合基因：RAB22A?NoeF1、RAB22A?NoeF2、RAB22A?NoeF3、RAB22A?NoeF4、RAB22A?NoeF5或RAB22A?NoeF6，其核苷酸序列依次如SEQ ID NO：1～6所示。融合基因系RAB22A?NoeFs的6個融合基因均能促進骨肉瘤細胞的遷移以及侵襲，其中RAB22A?NoeF1除了上述功能，還能促進骨肉瘤細胞的肺轉移。本發明的融合基因系RAB22A?NoeFs可作為骨肉瘤的特異性治療靶標，具有較大的應用前景。

技術領域

本發明涉及生物醫學技術領域，更具體地，涉及一種用于診斷和/或治療骨肉瘤的RAB22A-NoeFs融合基因系及其應用。

背景技術

骨肉瘤(Osteosarcoma)是好發于兒童和青少年的惡性骨腫瘤，容易發生肺轉移，其惡性程度高，危害大，其5年生存率僅為60％左右，主要治療手段是新輔助化療+手術+術后化療，且對化放療十分不敏感，嚴重影響患者的生存質量且目前尚無有效的靶向藥物，手術治療通常采用截肢的手段，因此尋找一種新的治療骨肉瘤的方法是十分急切而且必要的。

骨肉瘤中是否存在特異性的治療靶標，是治療骨肉瘤的根本性問題，從遺傳學以及分子水平上了解骨肉瘤的發病機制、進展、預后對于尋找其特異性治療靶點及其重要。由于骨肉瘤的基因組的不穩定性和復雜的染色體組型，骨肉瘤常常發生數目或結構上的染色體變化，已經報道的有RB1和p53突變與骨肉瘤的發病機制相關，RB1的突變與骨肉瘤的細胞分化，血管生成和衰老相關，且與預后負相關。近年來，研究發現VEGF，c-Myc，MDM2和APEX1等均在骨肉瘤中明顯擴增，可能是潛在的治療靶點。目前，正在進行的Ⅱ期臨床試驗，將sorafenib和everolimus聯合使用。

融合基因(Fusion gene)是指兩個基因的全部或一部分序列相互融合為一個新的基因的過程，其有可能是染色體易位、中間缺失或染色體倒置所致的結果，通常具有致瘤性。近年來，融合基因已成了多種腫瘤的正在或潛在治療靶標。最早可追溯到1960年，Nowell和Hungerford在首次慢性粒細胞白血病(CML)中發現了費城染色體，即第9號與22號染色體易位形成的BCR-ABL1融合基因。這也首次證實了染色體易位在腫瘤發生、發展過程中的重要作用。

目前在上皮來源腫瘤中已經發現的融合基因有肺癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌、甲狀腺癌等。已經報道的在前列腺癌中的融合基因TMPRSS2-ERG和TMPRSS2-ETV1，FISH結果顯示其融合比率近80％(23/29)。在非小細胞肺癌中存在的融合基因EML4-ALK，其融合發生率約1％～3％，且目前已經有針對ALK的小分子抑制劑crizotinib、ceritinib、alectinib正在進行臨床試驗。故融合基因EML4-ALK有望成為非小細胞肺癌的一個新的治療及診斷的標志物。

而在肉瘤中，EWS-FLI1融合基因在Ewing肉瘤中的發生率近100％，SS18-SSX融合基因在滑膜肉瘤中發生率高達75％。骨肉瘤(osteosarcoma)中報道的頻發融合基因有LRP1-SNRNP25、KCNMB4-CCND3以及PMP22-ELOVL5，其中LRP1-SNRNP25、KCNMB4-CCND3與骨肉瘤細胞的遷移相關，但很遺憾，在這些陽性病例中，其蛋白產物尚未被檢測到，從而其臨床價值和意義無法評估。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服上述現有技術的缺陷和不足，提供一種用于診斷和/或治療骨肉瘤的RAB22A-NoeFs融合基因系。

本發明的另一目的是提供所述RAB22A-NoeFs融合基因系的應用。

本發明的上述目的是通過以下技術方案給予實現的：