[發明專利]一種西他列汀的合成方法有效
| 申請號： | 201810403881.X | 申請日： | 2018-04-28 |
| 公開（公告）號： | CN108314688B | 公開（公告）日： | 2019-08-06 |
| 發明（設計）人： | 張小順 | 申請（專利權）人： | 安徽海康藥業有限責任公司 |
| 主分類號： | C07D487/04 | 分類號： | C07D487/04 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 246000 安*** | 國省代碼： | 安徽;34 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 西他列汀 酰氯 合成 叔丁基亞磺酰胺 手性催化劑 縮醛化合物 吡嗪鹽酸鹽 酰胺化合物 酰氯化試劑 苯甲基溴 產品純度 起始原料 三氟甲基 脫保護 丙酸 加成 三唑 縮合 | ||
1.一種西他列汀的合成方法，其特征在于，反應合成路線如下：
包括如下步驟：
(1)3-氧代丙酸在溶劑A中，與酰氯化試劑反應得到相應酰氯，然后所得酰氯和3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽在堿存在下反應得化合物III；
(2)化合物III和R-(+)-叔丁基亞磺酰胺在溶劑B中，在縮合劑作用下得縮醛化合物IV；
(3)化合物IV與2,4,5-三氟苯甲基溴化鎂在溶劑C中加成得化合物V；
(4)化合物V經酸在溶劑D中脫保護得化合物I西他列汀。
2.根據權利要求1所述的一種西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步驟(1)中溶劑A選自二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃及其任意比例的混合物。
3.根據權利要求1所述的一種西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步驟(1)中酰氯化試劑選自氯化亞砜或草酰氯。
4.根據權利要求1所述的一種西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步驟(1)中，向反應體系中加入N,N-二甲基甲酰胺，3-氧代丙酸、酰氯化試劑、N,N-二甲基甲酰胺的摩爾比為1：1-2：0.01-0.1；酰氯化反應溫度為20-80℃。
5.根據權利要求1所述的一種西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步驟(1)中堿選自三乙胺、吡啶、二異丙基乙基胺、碳酸鈉或碳酸鉀，3-氧代丙酸、3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽和堿的摩爾比為1：1：2-3，成酰胺的反應溫度為0-25℃。
6.根據權利要求1所述的一種西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步驟(2)中縮合劑選自乙酸酐、分子篩、無水硫酸鎂或無水硫酸鈉。
7.根據權利要求6所述的一種西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步驟(2)中化合物III、R-(+)-叔丁基亞磺酰胺的摩爾比為1:1-1.5。
8.根據權利要求1所述的一種西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步驟(2)中溶劑B選自二氯甲烷或四氫呋喃。
9.根據權利要求1所述的一種西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步驟(3)中2,4,5-三氟苯甲基溴化鎂的制備由2,4,5-三氟苯基甲基溴和金屬鎂在溶劑C中，20-60℃下反應制得。
10.根據權利要求1所述的一種西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步驟(3)中溶劑C選自四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃。
11.根據權利要求1或9所述的一種西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步驟(3)中化合物IV和2,4,5-三氟苯基甲基溴的摩爾比為1:1-2，反應溫度為-78～50℃。
12.根據權利要求1所述的一種西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步驟(4)中酸為氯化氫或鹽酸；化合物V和酸的摩爾比為1:2-10。
13.根據權利要求1所述的一種西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步驟(4)中溶劑D選自醇類溶劑和/或醚類溶劑。
14.根據權利要求1所述的一種西他列汀的合成方法，其特征在于：所述步驟(4)中脫保護反應溫度為20-80℃。
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