[發(fā)明專利]抗卵巢癌藥物Rucaparib關(guān)鍵中間體1408282‐26‐7的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810402078.4
• 申請日: 2018-04-28
• 公開（公告）號: CN108752353B
• 公開（公告）日: 2020-05-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 程春曉
• 申請（專利權(quán)）人: 程春曉
• 主分類號: C07D487/06
• 分類號: C07D487/06
• 代理公司: 廈門南強(qiáng)之路專利事務(wù)所(普通合伙) 35200
• 代理人: 馬應(yīng)森

1.抗卵巢癌藥物Rucaparib關(guān)鍵中間體1408282-26-7的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

1)以醋酸和醋酸酐為溶劑，化合物1與硝酸鉀反應(yīng)，得到化合物2；所述化合物1的結(jié)構(gòu)式如下：

所述化合物2的結(jié)構(gòu)式如下：

2)以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，加入催化劑，化合物2與三甲基硅基乙炔反應(yīng)，得到化合物3；所述化合物3的結(jié)構(gòu)式如下：

3)以甲醇為溶劑，10％鈀碳為催化劑，化合物3與氫氣反應(yīng)，得到化合物4；所述化合物4的結(jié)構(gòu)式如下：

4)以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，碘化亞銅為催化劑，化合物4反應(yīng)后，得到化合物5；所述化合物5的結(jié)構(gòu)式如下：

5)以醋酸為溶劑，化合物5與硝基乙烯反應(yīng)，得到化合物6；所述化合物6的結(jié)構(gòu)式如下：

6)以甲醇為溶劑，雷尼鎳為催化劑，化合物6與氫氣反應(yīng)，得到化合物7，即抗卵巢癌藥物Rucaparib關(guān)鍵中間體1408282-26-7，所述抗卵巢癌藥物Rucaparib關(guān)鍵中間體1408282-26-7為白色固體，即抗卵巢癌藥物Rucaparib關(guān)鍵中間體8-氟-1,3,4,5-四氫-2-[4-[(甲基氨基)甲基]苯基]-6H-吡咯并[4,3,2-EF][2]苯并氮雜-6-酮；所述化合物7的結(jié)構(gòu)式如下：

2.如權(quán)利要求1所述抗卵巢癌藥物Rucaparib關(guān)鍵中間體1408282-26-7的制備方法，其特征在于在步驟1)，所述硝酸鉀采用粉末狀硝酸鉀；所述化合物1與硝酸鉀的摩爾比為1︰(1.0～1.5)。

3.如權(quán)利要求1所述抗卵巢癌藥物Rucaparib關(guān)鍵中間體1408282-26-7的制備方法，其特征在于在步驟1)，所述反應(yīng)的溫度為-10～20℃，反應(yīng)的時間為2～10h。

4.如權(quán)利要求3所述抗卵巢癌藥物Rucaparib關(guān)鍵中間體1408282-26-7的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)的溫度為0～20℃，反應(yīng)的時間為2～6h。

5.如權(quán)利要求1所述抗卵巢癌藥物Rucaparib關(guān)鍵中間體1408282-26-7的制備方法，其特征在于在步驟2)中，所述催化劑選自雙三苯基膦二氯化鈀、三氟甲磺酸酐、三乙胺、三甲基硅基乙炔中的一種；所述化合物2與催化劑的摩爾比為1︰(1.2～2.0)。

6.如權(quán)利要求1所述抗卵巢癌藥物Rucaparib關(guān)鍵中間體1408282-26-7的制備方法，其特征在于在步驟2)中，所述反應(yīng)的溫度為20～80℃，反應(yīng)的時間為0.5～4h。

7.如權(quán)利要求1所述抗卵巢癌藥物Rucaparib關(guān)鍵中間體1408282-26-7的制備方法，其特征在于在步驟3)中，所述化合物3與10％鈀碳的質(zhì)量比為1︰(0.01～0.1)；所述反應(yīng)的溫度為20～80℃，反應(yīng)的時間為2～12h。

8.如權(quán)利要求1所述抗卵巢癌藥物Rucaparib關(guān)鍵中間體1408282-26-7的制備方法，其特征在于在步驟4)中，所述化合物4與碘化亞銅的摩爾比為1︰(0.05～0.2)；所述反應(yīng)的溫度為40～140℃，反應(yīng)的時間為4～24h。

9.如權(quán)利要求1所述抗卵巢癌藥物Rucaparib關(guān)鍵中間體1408282-26-7的制備方法，其特征在于在步驟5)中，所述化合物5與硝基乙烯的摩爾比為1︰(1.2～2.0)；所述反應(yīng)的溫度為20～80℃，反應(yīng)的時間為6～24h。

10.如權(quán)利要求1所述抗卵巢癌藥物Rucaparib關(guān)鍵中間體1408282-26-7的制備方法，其特征在于在步驟6)中，所述反應(yīng)的溫度為20～80℃，常壓至20個大氣壓下反應(yīng)的時間為6～24h。

11.如權(quán)利要求1所述抗卵巢癌藥物Rucaparib關(guān)鍵中間體1408282-26-7的制備方法，其特征在于其反應(yīng)式如下：