[發明專利]一種骨質疏松新藥奧丹卡替關鍵中間體動態動力學拆分合成方法

在審

• 申請號: 201810400218.4
• 申請日: 2018-04-28
• 公開（公告）號: CN108558699A
• 公開（公告）日: 2018-09-21
• 發明（設計）人: 曾曉飛;鐘國富;丁麗媛
• 申請（專利權）人: 杭州師范大學
• 主分類號: C07C249/02
• 分類號: C07C249/02;C07C251/24;C07C227/04;C07C229/30;C07C227/30;C07C227/34;C07C227/18;C07B53/00;C07B57/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王兵

1.一種骨質疏松新藥奧丹卡替關鍵中間體動態動力學拆分合成方法，其特征在于：所述的合成方法按照如下步驟進行：

(1)將式1所示的2-二苯基甲酮亞胺基乙酸乙酯和式2所示的3-氯-2-甲基丙烯溶于有機溶劑A中，在堿性物質A的作用下，在0～40℃下反應完全，得到反應混合物A，經后處理得到式3所示的2-二苯基甲酮亞胺基-4-甲基戊酸乙酯；所述式1所示的2-二苯基甲酮亞胺基乙酸乙酯和式2所示的3-氯-2-甲基丙烯的物質的量之比為1:1～1.5；

(2)將式3所示的2-二苯基甲酮亞胺基-4-甲基戊酸乙酯溶于有機溶劑B中，在酸的作用下，得到反應混合液B，經后處理得到式4所示的2-氨基-4-甲基戊酸乙酯；所述的式3所示的2-二苯基甲酮亞胺基-4-甲基戊酸乙酯與酸的物質的量之比為1：1～2；

(3)將式4所示的2-氨基-4-甲基戊酸乙酯和手性源試劑溶解于有機溶劑C中，在催化劑的作用下，在-20～50℃下反應12～72h，反應結束后，得反應混合物C，過濾得到濾渣，洗滌后減壓干燥得到式7所示的化合物；所述的手性源試劑為L-(+)-酒石酸、D(-)-酒石酸、D(+)-10-樟腦磺酸或L(-)-10-樟腦磺酸的一種；所述的催化劑為式5所示的醛或式6所示的羰基化合物；所述式4所示的2-氨基-4-甲基戊酸乙酯與手性源試劑及催化劑的物質的量之比為1：0.5-2：0.05-0.2；

(4)將步驟(3)所得式7所示的化合物在有機溶劑D中重結晶得到光學純度的產物溶于水中，調節pH值至8～14，得反應混合物D，萃取后，收集有機相后干燥，減壓濃縮得到光學純度的式8所示的(S)(或(R))-4-甲基-4-烯-2-戊氨酸乙酯；

式5中，R₁、R₂、R₃或R₄各自獨立為氫、鹵原子、硝基、三鹵代甲基、腈基、甲酰基、-COA₁或-COOA₁，所述的A₁為碳原子數為1～6的烷基；

式6中，M₁、M₂、M₃、M₄、M₅或M₆各自獨立為氫、鹵原子、羥基、硝基、三鹵代甲基、腈基、甲酰基、-COA₂或-COOA₂，所述的A₂為碳原子數為1～6的烷基。

式7中，X為

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于：步驟(1)中，所述的堿性物質A為叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉或乙醇鈉。

3.如權利要求1所述的方法，其特征在于：步驟(1)中，所述的有機溶劑A為二氯甲烷、氯仿、異丙醚、1，4-二氧六環、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、二氯亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙醚、二丙醚或叔丁基甲醚；所述的有機溶劑A的加入量以所述的式1化合物的物質的量計為1-5mL/mmol。

4.如權利要求1所述的方法，其特征在于：步驟(1)中，所述反應混合液A的后處理方法為：反應結束后，將反應混合物A倒入冰水，零度下攪拌1h，得到的產物過濾，得濾餅用水洗滌，真空下干燥得式3所示的2-二苯基甲酮亞胺基-4-甲基戊酸乙酯。

5.如權利要求1所述的方法，其特征在于：步驟(2)中，所述的酸為鹽酸、硫酸、對甲基苯磺酸或甲基磺酸。

6.如權利要求1所述的方法，其特征在于：步驟(2)中，所述的有機溶劑B為：乙醚、四氫呋喃、叔丁基甲醚、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、甲基四氫呋喃、二丙醚；所述的有機溶劑B的加入量以所述的式3所示的2-二苯基甲酮亞胺基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯的物質的量計為1-5mL/mmol。