[發明專利]內質網受體蛋白激活劑在制備免疫增強劑藥物中的應用

在審

• 申請號: 201810396964.0
• 申請日: 2018-04-28
• 公開（公告）號: CN108670975A
• 公開（公告）日: 2018-10-19
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 杭州星鰲生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/7084
• 分類號: A61K31/7084;A61P37/04
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• 代理人: 暫無信息

本發明屬于生物醫藥技術領域，發明了一類內質網受體蛋白激活劑能夠刺激干擾素的感應產生，繼而增強樹突狀細胞、T細胞的增值和細胞活性，激活免疫細胞發揮作用，增強免疫功能，能增強機體的抗腫瘤、抗炎癥、抗感染等能力。因此，該類激活劑可用于制備免疫增強劑藥物。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一類內質網（ER）受體蛋白（STING）激活劑（激動劑）在制備免疫增強劑藥物中的應用。

背景技術

免疫增強劑是一個新的藥物類別，曾用名為免疫促進劑及免疫刺激劑。本類藥物能使低下的免疫功能提高，加速誘導免疫應答反應，大多是以腫瘤的非特異性免疫療法為目的而開發的。免疫增強劑主要用于增強機體的抗腫瘤作用、抗感染能力，此類藥物能激活一種或多種免疫活性細胞，增強機體特異性和非特異性免疫功能，使低下的免疫功能恢復正常，或具有佐劑作用，增強與之合用的抗原的免疫原性，加速誘導免疫應答反應；或替代體內缺乏的免疫活性成分，產生免疫代替作用。臨床上主要用于免疫缺陷疾病、惡性腫瘤的輔助治療，以及難治性細菌或病毒感染。

在感染的哺乳動物細胞中微生物和病毒DNA能通過刺激干擾素分泌誘導內源強有力的免疫應答。內質網（ER）受體蛋白（STING）對胞質DNA的免疫應答是必需的因素。最近的研究表明，環化cGMP-AMP二核苷酸合成酶（cGAS）在結合DNA后的活化條件下，內源性地催化cGAMP的合成。cGAMP是一種胞質DNA傳感器，它作為第二信使通過STING刺激INF-β的感應，介導TBK1和IRF-3的活化，進而啟動INF-β基因的轉錄。最近報道，重組cGAS在DNA結合條件下催化環化cGMP-AMP二核苷酸GAMP。cGAS結合DNA的復合物的晶體結構也已被報道，cGAMP結合STING使轉錄因子IRF3激活并產生β干擾素。

環二核苷酸合成酶(cGAS)是先天性免疫通路中重要的細胞質DNA感受器。cGAMP作為二級信使分子通過內質網膜上的STING蛋白通路誘導干擾素IFN-β和其他細胞因子的產生，調節下游蛋白質表達，誘導細胞生長停滯和凋亡，產生抗病毒效應。STING通路可以調節免疫原性腫瘤的先天免疫識別，促進干擾素的抗腫瘤作用。IFN-γ在體內通過TRAIL(tumornecrosis factor-related apoptosis-inducing ligand)發揮抗腫瘤作用，促進腫瘤細胞凋亡。STING的內源性激活劑是先天免疫反應的關鍵刺激物，具有增強免疫功能的作用。

發明內容

本發明的目的在于提供一類內質網受體蛋白激活劑能夠刺激干擾素的感應產生，繼而增強樹突狀細胞、T細胞的增值和細胞活性，激活免疫細胞發揮作用，增強免疫功能，能增強機體的抗腫瘤、抗炎癥、抗感染等能力。因此，該類激活劑可用于制備免疫增強劑藥物。

具體實施方式

下面通過實施例具體說明本發明的內容。在本發明中，以下所述的實施例是為了更好地闡述本發明，并不是用來限制本發明的范圍。

實施例1：環二核苷酸cGAMP及其衍生物的制備

cGAMP 或其衍生物（環化-GMP-AMP）按文獻方法在結合DNA后的活化條件下，由環化cGMP-AMP二核苷酸合成酶（cGAS）催化合成。純度在98％以上。（Li P.W，et al., Immunity,2013, 39(6), 1019-1031.）

實施例2：采用小鼠模型進行檢測該內質網受體蛋白激活劑在增強免疫細胞活性中的作用。

（1）動物

種屬、品系、性別、體重、來源、合格證

BALB/c普通小鼠、雄性，體重20-25g， 6-8周齡， SPF級，購于上海斯萊克實驗動物有限責任公司[實驗動物質量合格證號：SCXK （滬）2007-0005 ] 。

（2）小鼠飼養條件