[發(fā)明專利]一種氨基二硫代甲酸酯類化合物及其應(yīng)用有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201810391525.0 | 申請(qǐng)日： | 2018-04-27 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN108546242B | 公開（公告）日： | 2019-11-12 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 鄭慶泉;陳昌龍;唐齊;黃世福 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 廣州同雋醫(yī)藥科技有限公司 |
| 主分類號(hào)： | C07C333/20 | 分類號(hào)： | C07C333/20;C07D213/32;C07D333/18;C07D307/38;C07D211/20;A61K31/27;A61K31/4406;A61K31/381;A61K31/4402;A61K31/4458;A61K31/341;A61P39/04;A6 |
| 代理公司： | 廣州三環(huán)專利商標(biāo)代理有限公司 44202 | 代理人： | 宋靜娜;郝傳鑫 |
| 地址： | 510000 廣東省廣州市廣州高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)*** | 國(guó)省代碼： | 廣東;44 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 氨基二硫代甲酸酯 類化合物 氨基 毒副作用 甲酸鹽類 結(jié)構(gòu)通式 單糖基 重金屬 驅(qū)除 硫代 式中 雙糖 應(yīng)用 開發(fā) | ||
本發(fā)明公開了一種氨基二硫代甲酸酯類化合物及其應(yīng)用，氨基二硫代甲酸酯類化合物的結(jié)構(gòu)通式為式中，R1選自未取代或取代的單糖基或雙糖基。本發(fā)明的氨基二硫代甲酸酯類化合物，與傳統(tǒng)開發(fā)的氨基二硫代甲酸鹽類化合物相比，具有更好的穩(wěn)定性、選擇性及比較小的毒副作用，達(dá)到更好的驅(qū)除重金屬尤其是鎘和/或鉛的效果，其具有現(xiàn)實(shí)的臨床價(jià)值。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種具有螯合功能的新化合物及其應(yīng)用，特別涉及一種新型的氨基二硫代甲酸酯類化合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)
鎘(Cadmium，Cd)是一種有毒的重金屬元素，可通過職業(yè)接觸和通過“三廢”進(jìn)入食物鏈轉(zhuǎn)移進(jìn)入生物體內(nèi)。鎘不是人體必須元素，體內(nèi)缺乏清除鎘的有效機(jī)制，鎘有很強(qiáng)的蓄積性，在人體內(nèi)的半排出期長(zhǎng)達(dá)30年，可以造成人和動(dòng)物多種器官或系統(tǒng)的毒性損傷，并抑制免疫力，有致癌、致畸、致突變等作用，被美國(guó)毒理管理委員會(huì)(ATSDR)列為第6位危及人體健康的有毒物質(zhì)。肝臟和腎臟是機(jī)體鎘中毒最主要的兩個(gè)靶器官。高濃度或者急性鎘中毒主要引起肝損傷；低濃度或慢性鎘中毒則主要造成腎損害。然而，目前對(duì)于鎘中毒尚無肯定、有效的療法。
二硫代氨基甲酸鹽類(DTC)是上世紀(jì)80年代研究的新型絡(luò)合劑，對(duì)慢性鎘蓄積有較好的促排作用。DTC類絡(luò)合劑的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)為：研究表明，DTC類絡(luò)合劑的促排效果與R1、R2的極性有關(guān)，為此，人們對(duì)R1、R2基團(tuán)進(jìn)行了大量的研究。1989年，Gale等用甲氧芐基取代R1，用D-葡萄糖基取代R2，對(duì)慢性鎘中毒大鼠有較好的驅(qū)除效果【Gale.GR.Toxicol，1990，64:235-243】，但其對(duì)體內(nèi)Cu、Zn等元素有影響，因此限制了其使用。1995年，彭師奇、王超、趙明等用D-葡萄糖基取代R2，用六種不同的氨基酸(甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸)取代R1，得到六種新的絡(luò)合物二鈉鹽【CN1137896A】，但經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)，其有較明顯的毒副作用，注射后有較大刺激性，嚴(yán)重時(shí)可引起死亡。2005年，唐小江等用甲硫氨酸取代R1，用D-葡萄糖基取代R2，合成了N-(2，3，4，5，6-五羥基己基)N-(二硫代甲酸鈉)-蛋氨酸鈉【CN1884260A】，對(duì)慢性鎘中毒小鼠有良好的驅(qū)除效果，但此藥物有明顯的穩(wěn)定性問題，在人體溫度及pH環(huán)境下極易降解，難以作為藥物使用。
二硫代氨基甲酸鹽的穩(wěn)定性較差，在酸性或弱堿性水溶液條件及高溫、高濕條件下都比較容易降解【C.J.VAN LEEUWEN，J.L.MAAS-DIEPEVEEN等，Aquatic toxicology，1985(7):145-164；Pascale Giboreau and Christophe Morin，j.org.chem，1994，59，1205-1207。】，釋放出二硫化碳。而二硫化碳為多器官親和性毒物，能溶解在血清中，干擾細(xì)胞的能量代謝。CS2還可使維生素B6代謝產(chǎn)生障礙。CS2所致蛋白質(zhì)共價(jià)交聯(lián)又可能是導(dǎo)致神經(jīng)病變的基礎(chǔ)。CS2還可影響兒茶酚胺代謝，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂。眾多流行病學(xué)研究表明二硫化碳對(duì)人或動(dòng)物的神經(jīng)、心血管、生殖、血液和呼吸等系統(tǒng)均有毒性【李壽祺，醫(yī)藥科技資料，1974(03)：102-107；傅慰祖、沈紅等，勞動(dòng)醫(yī)學(xué)，1998(01)：18-21】。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺乏，提供一種穩(wěn)定、易于成藥的氨基二硫代甲酸酯類化合物，同時(shí)提供其制藥用途。
本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：
氨基二硫代甲酸酯類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如式(1)所示：
式中，R1選自未取代或取代的單糖基或雙糖基；
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