[發明專利]一種用于抗腫瘤的聯合藥物以及其制劑和應用

在審

• 申請號: 201810387270.0
• 申請日: 2018-04-26
• 公開（公告）號: CN108514639A
• 公開（公告）日: 2018-09-11
• 發明（設計）人: 劉明星;王瑜;吳建宏
• 申請（專利權）人: 武漢邁德森醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/145;A61P35/00
• 代理公司: 北京易正達專利代理有限公司 11518
• 代理人: 趙白

本發明涉及一種用于抗腫瘤的聯合藥物以及其制劑和應用，所述聯合藥物包括腫瘤血管生成抑制劑類化合物和雙硫侖，該腫瘤血管生成抑制劑類化合物與雙硫侖的重量配比為：(1?15):(1?20)。本發明將腫瘤血管生成抑制劑類化合物聯合雙硫侖用藥時，與其任何一種單獨用藥相比較，具有顯著提高抗癌效果的作用。且抑瘤率均提高了20％以上，該數據在治療癌癥的研究中屬于極大的進步。本申請人首次研究發現了腫瘤血管生成抑制劑與雙硫侖在特定配比下配合使用具有顯著的協同增效的作用，臨床應用前景良好。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種新型的用于抗腫瘤的聯合藥物及該聯合藥物的應用。

背景技術

研究表明，腫瘤生長所依賴的供應血管產生機制有兩種：1、腫瘤通過自身所分泌的細胞因子，可以刺激臨近的正常血管產生分支血管，用以自身供給；2、腫瘤組織先在自身內部產生血管樣結果，然后“嫁接”在臨近的正常血管之上。兩者機制有著本質的不同，簡單來說，內外血管形成的先后順序有別。兩者類似的部分，則是都需要產生血管樣結構，這種DIY的特質，正是抗血管生成藥物能夠產生作用的最主要原因。

盡管抗細胞增殖藥物可以殺死腫瘤細胞，但由于周圍血管的支持，殘存腫瘤細胞仍可獲得血供而得以繼續生長。同時，異常的腫瘤血管使藥物向腫瘤組織內部遞送減少，最終導致抗細胞增殖治療的療效受限。近年來，研究者提出了新的腫瘤藥物治療策略，不僅針對腫瘤細胞，更要針對腫瘤微環境，尤其是腫瘤血管生成，全方位地打擊腫瘤。與僅作用于腫瘤細胞增殖的化療藥物不同，通過與VEGF特異性結合，阻止其與受體相互作用，發揮對腫瘤血管的多種作用：使現有的腫瘤血管退化，從而切斷腫瘤細胞生長所需氧氣及其他營養物質；使存活的腫瘤血管正常化，降低腫瘤組織間壓，改善化療藥物向腫瘤組織內的傳送，提高化療效果；抑制腫瘤新生血管生成，從而持續抑制腫瘤細胞的生長和轉移。

然而，抗腫瘤血管生成治療在其他腫瘤的臨床研究中結果極佳，但在膠質瘤治療方面的效果不甚滿意；包括貝伐單抗阻斷VEGF，西侖吉肽抑制整合素，舒尼替尼或西地尼布抑制VEGF受體，伊馬替尼或達沙替尼抑制PDGFR，恩扎妥林(Enzastaurin)抑制蛋白激酶C和雷帕霉素、依維莫司或替西羅莫司抑制mTOR，目前對這種現象不能很好地解釋。

上世紀中期，哥本哈根大學的Erik Jacobsen在研究雙硫侖時，發現雙硫侖抑制了在酒精代謝過程中極為重要的乙醛脫氫酶，導致酒精代謝產生的乙醛在人體內大量積累，于是出現類似酒精中毒的反應。在Jacobsen的努力下，雙硫侖被開發成了一款戒酒藥物。近二十年以來，戒酒藥雙硫侖再一次逆襲，多個研究發現，雙硫侖竟然有抗癌作用，可以殺滅乳腺癌、前列腺癌等多種腫瘤細胞。而長達60多年的“戒酒藥歷史”，證明雙硫侖十分安全，它的副作用相比大多數腫瘤的化療藥物來說小得多了。

本發明將腫瘤血管生成抑制劑結合雙硫侖應用，大大有效提高了聯合用藥物在抗腫瘤藥物中的治療效果，擴大了聯合用藥物在抗腫瘤中的治療范圍，可大大降低患者的治療費用，具有潛在的市場價值和深遠的社會意義。

發明內容

本發明的目的是提供一種用于抗腫瘤的聯合藥物以及其制劑和應用，以克服現有技術中提到的不足。本發明的目的是通過以下技術方案來實現：

一種用于抗腫瘤的聯合藥物，所述聯合藥物包括腫瘤血管生成抑制劑類化合物和雙硫侖，該腫瘤血管生成抑制劑類化合物與雙硫侖的重量配比為：(1-15):(1-20)。

進一步地，所述腫瘤血管生成抑制劑類化合物與雙硫侖的重量配比為：1:(4-10)。

進一步地，所述腫瘤血管生成抑制劑類化合物包括但不限于舒尼替尼、西地尼布、索拉非尼、Tivozanib(替沃扎尼)、西侖吉肽、伊馬替尼、達沙替尼、恩扎妥林、雷帕霉素、依維莫司以及替西羅莫司中的至少一種。

進一步地，所述聯合藥物還包括至少一種藥學上可接受的載體。