[發明專利]抑制YAP蛋白第357位酪氨酸殘基磷酸化的物質在預防動脈粥樣硬化中的應用

有效

• 申請號: 201810386615.0
• 申請日: 2018-04-26
• 公開（公告）號: CN110404072B
• 公開（公告）日: 2021-08-06
• 發明（設計）人: 朱毅;艾玎;李博川;何金龍
• 申請（專利權）人: 天津醫科大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/506;A61K31/496;A61P9/10;G01N33/68
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本發明公開了抑制YAP蛋白第357位酪氨酸殘基磷酸化的物質在預防動脈粥樣硬化中的應用。抑制YAP蛋白第357位酪氨酸殘基磷酸化的物質為Src/c?Abl酪氨酸激酶雙重抑制劑、c?Abl抑制劑或Src抑制劑。Src/c?Abl酪氨酸激酶雙重抑制劑為博舒替尼。實驗證明，博舒替尼通過抑制YAP蛋白第357位酪氨酸殘基磷酸化預防動脈粥樣硬化、治療動脈粥樣硬化、減少動脈粥樣硬化斑塊的面積、減少脂質沉積、減少膠原含量、抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成、抑制血管內皮細胞激活和抑制粘附因子的表達水平。本發明具有重大的應用價值。

技術領域

本發明屬于生物醫學領域，具體涉及抑制YAP蛋白第357位酪氨酸殘基磷酸化的物質在預防動脈粥樣硬化中的應用。

背景技術

動脈粥樣硬化是急性心梗和腦卒中的主要病因，給人類健康和經濟負擔帶來極大危害。血管內皮細胞激活是動脈粥樣硬化形成的始動因素。內皮細胞可以感受多種化學信號(如TNFα和LPS)和物理刺激(如血流剪切力)。一旦血管內皮細胞激活，炎癥反應觸發，主要上調粘附因子ICAM-1、VCAM-1的表達水平。由于血液充斥在血管中，血管內皮細胞持續感受血流狀態的變化，動脈粥樣硬化斑塊經常發生在血管分岔、彎曲處，此處的血流為方向不一致的湍流。相反，血管直部的血流呈單一方向的層流，具有抗動脈粥樣硬化的作用。

整合素(integrin)，是一種介導細胞和其外環境(如細胞外基質)之間的連接的跨膜受體，介導細胞外和細胞內的雙向傳導信號，與內皮細胞激活密切相關。已有研究表明，integrin作為細胞膜雙向感受器感受湍流刺激，引發內皮細胞促炎反應和促動脈粥樣硬化表型。纖連蛋白，是內皮細胞內源性產生的配體，可以激活integrinα5，并放大湍流對內皮細胞激活效果。相反的，integrinα5抑制肽(ATN161)減緩動脈粥樣硬化的形成。然而具體的信號轉導機制尚未闡釋清楚。

非受體酪氨酸激酶(NRTKs)可以將磷酸基轉移到蛋白酪氨酸殘基上，是細胞內信號通路重要的組成成分。黏著斑激酶(FAK)和c-Src介導了integrin下游信號轉導通路。c-Abl在纖連蛋白或湍流刺激下可以和integrinα5結合。更進一步的，NRTKs在神經病變性疾病和癌癥中也占有重要作用，酪氨酸激酶抑制劑也應用于相關疾病的臨床治療中。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是預防和/或治療動脈粥樣硬化。

為解決上述技術問題，本發明首先保護抑制YAP蛋白第357位酪氨酸殘基磷酸化的物質的應用。抑制YAP蛋白第357位酪氨酸殘基磷酸化的物質的應用可為如下C1)至C16)中的至少一種：C1)預防動脈粥樣硬化；C2)治療動脈粥樣硬化；C3)減少動脈粥樣硬化斑塊的面積；C4)減少脂質沉積；C5)減少膠原含量；C6)抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成；C7)抑制血管內皮細胞激活；C8)抑制粘附因子的表達水平；C9)制備用于預防動脈粥樣硬化的產品；C10)制備用于治療動脈粥樣硬化的產品；C11)制備用于減少動脈粥樣硬化斑塊的產品；C12)制備用于減少脂質沉積的產品；C13)制備用于減少膠原含量的產品；C14)制備用于抑制動脈粥樣硬化斑塊形成的產品；C15)制備用于抑制血管內皮細胞激活的產品；C16)制備用于抑制粘附因子的表達水平的產品。

上述應用中，所述“抑制YAP蛋白第357位氨基酸殘基磷酸化的物質”可為Src/c-Abl酪氨酸激酶雙重抑制劑、c-Abl抑制劑或Src抑制劑。所述Src/c-Abl酪氨酸激酶雙重抑制劑具體可為博舒替尼或尼羅替尼。

上述應用中，所述動脈粥樣硬化可由湍流和/或飲食和/或部分結扎誘導形成。

本發明還保護一種產品，其活性成分可為抑制YAP蛋白第357位氨基酸殘基磷酸化的物質；所述產品的功能可為如下C1)至C8)中的至少一種：C1)預防動脈粥樣硬化；C2)治療動脈粥樣硬化；C3)減少動脈粥樣硬化斑塊的面積；C4)減少脂質沉積；C5)減少膠原含量；C6)抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成；C7)抑制血管內皮細胞激活；C8)抑制粘附因子的表達水平。