[發明專利]一種新型阿糖胞苷前藥DA-Ara納米組裝體的制備方法及應用

在審

• 申請號: 201810378886.1
• 申請日: 2018-04-25
• 公開（公告）號: CN108409819A
• 公開（公告）日: 2018-08-17
• 發明（設計）人: 欒玉霞;劉瑞玲;姜悅
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07H19/09
• 分類號: C07H19/09;C07H1/00;A61K45/06;A61P35/00;A61P35/02;A61K9/10
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 王志坤

1.一種新型阿糖胞苷兩親性小分子前藥DA-Ara，其結構式如下所示：

2.權利要求1所述阿糖胞苷兩親性小分子前藥DA-Ara的制備方法，其特征在于，制備方法為：

阿糖胞苷與癸酸催化反應，癸酸與阿糖胞苷以酰胺鍵結合，實現對阿糖胞苷4位氨基的化學修飾。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述催化反應可以為酶促催化或化學催化；優選的，所述催化反應為化學催化；更優選的，阿糖胞苷與癸酸催化反應過程為：癸酸，在加入三乙胺和氯甲酸乙酯條件下，與阿糖胞苷反應，分別生成阿糖胞苷兩親性小分子前藥DA-Ara。

4.根據權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，制備方法包括如下步驟：

(1)一定量的癸酸溶于無水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入三乙胺和氯甲酸乙酯，惰性氣體保護、冰浴條件下反應；

(2)將一定量阿糖胞苷溶于無水DMF中，加入步驟(1)所述反應溶液中，制備獲得阿糖胞苷兩親性小分子前藥DA-Ara。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述癸酸：三乙胺：氯甲酸乙酯：阿糖胞苷摩爾比為8-12:10-12:10-12:8-10；優選為癸酸：三乙胺：氯甲酸乙酯：阿糖胞苷摩爾比為12:11:11:10；優選的，在步驟(2)之后還包括阿糖胞苷兩親性小分子前藥DA-Ara純化的步驟(3)：減壓旋蒸除去反應液中無水DMF，真空干燥，得到粗產物；將粗產物溶于乙酸乙酯中，硅膠柱色譜提純，二氯甲烷和甲醇梯度洗脫，得到DA-Ara純品為白色固體。

6.一種阿糖胞苷兩親性小分子前藥DA-Ara口服制劑的制備方法，其特征在于，將權利要求1所述前藥DA-Ara溶于甲醇中，攪拌條件下倒入水中，利用前藥分子兩親性自發形成DA-Ara前藥納米聚集體混懸液；將形成的混懸液離心，用水重新分散，得到白色納米聚集體口服制劑。

7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，甲醇：水的體積比為1:50-200；優選的，甲醇：水的體積比為1:100；優選的，口服制劑可形成的口服混懸液濃度達8-10mg/mL；優選的，納米混懸液保存30天后，形態保持原有狀態。

8.權利要求6或7任一項所述制備方法得到的阿糖胞苷兩親性小分子前藥DA-Ara口服制劑。

9.權利要求1所述阿糖胞苷兩親性小分子前藥DA-Ara和權利要求8所述口服制劑在制備抗腫瘤藥物中的用途，其特征在于，阿糖胞苷兩親性小分子前藥DA-Ara用于治療或緩解某一組織或器官的癌癥，癌癥包括但不限于白血病、固體瘤、肺癌、結腸癌、肝癌、卵巢癌、腎癌等。

10.根據權利要求9所述的用途，其特征在于，所述用途包括DA-Ara及口服制劑與其他化療藥物聯合在抗腫瘤化療中的用途，優選的，聯合應用的其他化療藥物包括但不限于烷化劑、生物堿類、抗菌抗腫瘤磺酰胺類藥物、鉑類藥物、抗代謝類或其他抗癌藥物。