[發明專利]化合物在制備用于治療腦膠質瘤的藥物中的用途

在審

• 申請號: 201810378006.0
• 申請日: 2015-12-31
• 公開（公告）號: CN108853108A
• 公開（公告）日: 2018-11-23
• 發明（設計）人: 江濤;劉彥偉;胡慧敏;石和鵬;薛為哲
• 申請（專利權）人: 北京浦潤奧生物科技有限責任公司;北京市神經外科研究所
• 主分類號: A61K31/5025
• 分類號: A61K31/5025;A61P35/00
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 曹津燕;張偉

本發明提供了如式A所示的化合物在制備用于治療腦膠質瘤、特別是膠質母細胞瘤的藥物中的用途。特別地，提供如式A所示的化合物在制備用于治療表達特定融合蛋白的藥物中的用途。本發明的技術方案能夠實現腦膠質母細胞瘤的分型，對特定患者群體進行給藥，實現精準治療。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體地，本發明涉及一種化合物在制備用于治療腦膠質瘤、特別是膠質母細胞瘤的藥物中的用途。

背景技術

膠質母細胞瘤是腦膠質瘤中惡性程度最高的膠質瘤。該腫瘤位于皮質下，多數生長于幕上大腦半球的各處；呈浸潤性生長，常侵犯幾個腦葉，并侵犯深部結構，還可經胼胝體波及對側大腦半球；發生部位以額葉最多見，其他依次為顳葉、頂葉，少數可見于枕葉/丘腦和基底節等。

膠質母細胞瘤生長速度快、病程短，70-80％患者病程在3-6個月，病程超過1年者僅10％。個別病例因腫瘤出血，可呈卒中樣發病，由于腫瘤生長迅速，腦水腫廣泛顱內壓增高癥狀明顯，幾乎全部患者都有頭痛、嘔吐、視盤水腫有頭痛、精神改變、肢體無力、嘔吐、意識障礙與言語障礙。該腫瘤浸潤性破壞腦組織，造成一系列的局灶癥狀，患者有不同程度的偏癱、偏身感覺障礙失語和偏盲等。神經系統檢查可發現偏癱、腦神經損害、偏身感覺障礙與偏盲。約33％的患者有癲癇發作，約20％的患者表現淡漠、癡呆、智力減退等精神癥狀。

膠質母細胞瘤可分為由低級別腦膠質瘤發展而來的繼發性膠質母細胞瘤(secondary glioblastoma)和不表現低度病變惡性前期的原發性膠質母細胞瘤(primaryglioblastoma)兩類。

原發性膠質母細胞瘤是從第一次臨床診斷即為IV級膠質母細胞瘤，其最明顯的分子特征是EGFR擴增、突變或過表達(40％)，P53突變(30％)，CDKN2A/B缺失(30-40％)，RB1突變或缺失，10號染色體丟失(70％)，以及PTEN突變(30％)等。

與其相對應地，繼發性膠質母細胞瘤是由低級別腦膠質瘤(II級或III級)進展而來的IV級膠質母細胞瘤。它的臨床第一次診斷為低級別膠質瘤，一般經過手術或者放化療之后腫瘤再次出現，進而級別進展到IV級膠質母細胞瘤。研究發現，繼發性膠質母細胞瘤的分子標志物及基因細胞通路與原發性膠質母細胞瘤不同。已經發現異檸檬酸脫氫酶(Isocitrate Dehydrogenase，“IDH”)的突變只在繼發性膠質母細胞瘤中，但并非所有的繼發性膠質母細胞瘤均會發生異檸檬酸脫氫酶的突變。目前繼發性膠質母細胞瘤的分子標志研究中最受關注的是異檸檬酸脫氫酶1突變(70％)，另外還包括P53突變(65％)，PDGFA和PDGFRA過表達(60％)，19號染色體長臂的缺失(50％)，以及RB1的突變或者缺失(25％)。這些分子標志物的發現為膠質母細胞瘤的靶向治療提供了重要靶點。然而，雖然針對這些分子標志物的靶向藥物已經很多，但都出于各種原因而未真正進入臨床應用階段，究其原因多為靶向關系的特異性低，導致藥物的療效較差且副作用大，不適于臨床應用。

因此，對于腦膠質瘤、特別是膠質母細胞瘤，目前需要具有更高靶向特異性、能夠實現精準治療的藥物。

肝細胞生長因子受體(HGFR，又稱c-Met)，由met基因編碼，屬于受體酪氨酸激酶家族，在與其配體肝細胞生長因子結合后使受體細胞內的區域自動磷酸化而激活下游信號通路，從而調節細胞增殖、形態形成和能動性等。已發現存在多種c-Met異常，常出現于不同腫瘤內。另外研究發現，由PTPRZ1基因編碼的磷酸酶(屬于受體蛋白酪氨酸激酶家族，又稱RPRPB)能夠將c-Met的特定磷酸位點去除而使met信號通路失活，由此推斷，這個蛋白與c-Met可能存在某種結合關系，并影響c-Met在疾病發生、發展中的作用。

發明內容

針對上述問題，本發明的目的是提供對腦膠質瘤、特別是膠質母細胞瘤具有高度靶向特異性、能夠實現個性化精準治療的藥物。