[發(fā)明專利]一種達(dá)卡巴嗪衍生物、制備方法及用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810376082.8
• 申請(qǐng)日: 2018-04-20
• 公開（公告）號(hào): CN108658870B
• 公開（公告）日: 2021-03-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李文利;杜曉云;劉亞軍;劉宇博;張嘉寧
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 大連理工大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D233/90
• 分類號(hào): C07D233/90;A01N43/50;A01P7/04
• 代理公司: 大連理工大學(xué)專利中心 21200
• 代理人: 溫福雪;侯明遠(yuǎn)

本發(fā)明提供了一種達(dá)卡巴嗪衍生物、制備方法及用途。所述的達(dá)卡巴嗪衍生物為用哌啶取代達(dá)卡巴嗪5'位3,3?二甲基，其結(jié)構(gòu)式為：其中，R為哌啶環(huán)。達(dá)卡巴嗪衍生物作為鱗翅昆蟲山梨醇脫氫酶蛋白活性抑制劑，達(dá)卡巴嗪衍生物作用受體為鱗翅昆蟲山梨醇脫氫酶，其與鱗翅昆蟲山梨醇脫氫酶的活性位點(diǎn)Cys41緊密結(jié)合，使其抑制活性能力加強(qiáng)，有效抑制鱗翅目昆蟲的變態(tài)發(fā)育。達(dá)卡巴嗪衍生物對(duì)山梨醇脫氫酶結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)以及通過分子對(duì)接技術(shù)篩選出具有高效的、特異性的小分子抑制劑?達(dá)卡巴嗪衍生物，使其與受體蛋白的活性位點(diǎn)結(jié)合更緊密。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及自主設(shè)計(jì)并合成達(dá)卡巴嗪衍生物(Der)，具體涉及本衍生物對(duì)山梨醇脫氫酶(SDH)的抑制作用將明顯高于達(dá)卡巴嗪(Da-c)，致使鱗翅目昆蟲體內(nèi)山梨醇脫氫酶活性降低，從而阻礙鱗翅目昆蟲的發(fā)育，創(chuàng)新鱗翅目害蟲的殺蟲劑的開發(fā)。

背景技術(shù)

衍生物(derivative)是指較簡單的化合物所含的原子或原子團(tuán)被其他原子或原子團(tuán)置換而生成的較復(fù)雜的化合物。通過制備抑制劑的衍生物可以使小分子抑制劑與受體蛋白的活性位點(diǎn)更好的結(jié)合，從而加強(qiáng)抑制能力。

山梨醇脫氫酶(SDH)是一種廣泛存在于動(dòng)物、植物和微生物的MDR超家族中alcohol dehydrogenase(ADH)家族中的一員。SDH是多元醇代謝通路中的關(guān)鍵酶，近些年來的研究主要集中于哺乳動(dòng)物肝臟和昆蟲等滯育生物的休眠體中。在本專利的前期研究中發(fā)現(xiàn)，SDH在柞蠶的滯育蛹中的活性變化對(duì)柞蠶解除滯育的過程起到關(guān)鍵性的作用。因此，發(fā)明出SDH抑制劑對(duì)控制鱗翅目昆蟲生長發(fā)育有著至關(guān)重要的意義。

SDH的催化反應(yīng)機(jī)制為zinc原子首先與三條蛋白側(cè)鏈和一個(gè)水分子結(jié)合，其過程需要NAD⁺作為輔助因子，然后四聚體的主鏈和側(cè)鏈改變空間構(gòu)象并結(jié)合山梨醇。山梨醇骨架C₁和C₂位置上的氧原子與zinc結(jié)合同時(shí)釋放亞基中Glu70并且使zinc變成zinc⁵⁺。此時(shí)山梨醇碳骨架后側(cè)出C₃-C₅位置碳鏈構(gòu)象改變成果糖的構(gòu)象，并局部堆積在煙酰胺環(huán)處。此后的氧化步驟為水分子為氧化酶中的Gly155和復(fù)合體中的Gly155、Gly70提供氫鍵，并從zinc結(jié)合的C₂處的羥基上脫掉一個(gè)質(zhì)子從而引起串聯(lián)反應(yīng)。C₂處的氫結(jié)合NAD⁺并放出電子，使其還原成NADH，同時(shí)氧化C₂處羥基成為果糖酮羰基完成氧化。在產(chǎn)物果糖的釋放過程中，因?yàn)樵谡虍a(chǎn)生的果糖正好阻礙了NADH從蛋白上釋放的通道，所以果糖將首先釋放，然后釋放NADH并伴隨著催化zinc附近的殘基回歸到原來位置和催化前四聚體結(jié)構(gòu)的形成，完成整體催化過程。

目前只有一種被證實(shí)的SDH活性抑制劑，哌嗪嘧啶，在煙酸己可堿中被發(fā)現(xiàn)。Sorbitol Dehydrogenase Inhibitor 157(SDI)最初被描述為是山梨醇積累復(fù)合物，其作用是SDH特異性抑制劑CP-166，572的前體藥物。SDI-157與CP-166，572之間的作用很典型，SDH-157嘧啶環(huán)中的甲基羥基化使得CP-166,572的IC50急劇下降。當(dāng)CP-166,572抑制SDH時(shí)，其不與NAD⁺、山梨醇或者NADH競爭，而是與SDH-NADH復(fù)合體結(jié)合，使其無法釋放產(chǎn)物果糖。