[發明專利]一種心血管用藥物達塞曲匹中間體的清潔生產方法

有效

• 申請號: 201810375865.4
• 申請日: 2018-04-25
• 公開（公告）號: CN108380236B
• 公開（公告）日: 2020-09-11
• 發明（設計）人: 薛蓮芳;張淑華;陳向向;王爾若;高雪蓮;孟震
• 申請（專利權）人: 暨南大學附屬第一醫院
• 主分類號: B01J27/24
• 分類號: B01J27/24;C07C67/08;C07C69/75
• 代理公司: 無錫風創知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 32461
• 代理人: 邱國棟

本發明屬于新藥研發技術領域，具體涉及一種心血管用藥物達塞曲匹中間體的清潔生產方法。本發明以氮化鋯納米顆粒為載體，采用巰丙基三甲氧基硅烷在其表面接枝巰基，然后進行氧化得磺酸化氮化鋯納米顆粒；本發明制備的磺酸化氮化鋯納米顆?？捎糜诖呋h己基甲酸與甲醇酯化反應制備心血管用藥物達塞曲匹中間體環己基甲酸甲酯。本發明催化工藝綠色無污染，且目標產品收率高。

技術領域

本發明屬于新藥研發技術領域，具體涉及一種心血管用藥物達塞曲匹中間體的清潔生產方法。

背景技術

達塞曲匹(dalcetrapib)，是羅氏公司研發的膽固醇脂轉移蛋白(CETP)抑制劑。研究表明動脈粥樣硬化與低水平的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)有關，可以提高HDL-C的濃度，改變動脈粥樣硬化的病程。最初該藥物由日本Tobacco公司研發，隨后轉讓給羅氏公司共同開發，2015年臨床研發由羅氏轉讓給了Dalcor公司，目前該藥物處于三期臨床階段。

達塞曲匹化學名為2-甲基硫代丙酸-S-2-[1-(2-乙基丁基)環己基甲酰胺基]-苯酯，分子量為389.59，分子式為C₂₃H₃₅NO₂S，其化學結構式如(1)式所示：

目前有多條路線合成達塞曲匹：

路線1參考文獻J.Med.Chem.2000,43,3566-3572

路線2參考文獻WO2009121788A1和WO2012035017A1

路線3參考文獻US2009240080A1

上海醫藥工業研究院岑均達等人(中國醫藥工業雜志2013,44(5)：421-423)對上述幾條路線優缺點進行了評述，并開發出了路線4：

但該路線中在由環己基甲酸制備環己基甲酸甲酯時采用大量硫酸作為催化劑，且后處理過程中直接將反應液倒入冰水和乙酸乙酯的混合液中萃取，導致產生了大量廢酸水溶液，環保壓力大；根本不可能進行工業化生產。

采用固體酸制備環己基甲酸甲酯未見文獻報道，本發明開發一種新型固體酸來替代現有技術中的硫酸來制備環己基甲酸甲酯。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術中的不足，提供一條清潔工藝制備心血管用藥物達塞曲匹中間體環己基甲酸甲酯。

根據本發明的一個方面，本發明提供了一種磺酸化氮化鋯納米顆粒的制備方法，包括以下步驟：

a)巰基接枝的氮化鋯納米顆粒的制備：100mmol巰丙基三甲氧基硅烷加入到200ml甲苯中，然后加入氮化鋯納米顆粒2-5g，氮氣氛圍下攪拌回流16-18h，過濾、甲苯淋洗、丙酮淋洗干燥得巰基接枝的氮化鋯納米顆粒，簡寫為SH@ZrN；

b)磺酸化氮化鋯納米顆粒的制備：巰基接枝的氮化鋯納米顆粒置于丙酮中，滴加鹽酸水溶液調節體系pH至3.0-4.0，然后加入氧化劑升溫至45-50℃反應6-8h，反應結束后降溫至室溫，過濾，純化水洗滌至濾液酸度不再變化時，收集濾餅干燥得磺酸化氮化鋯納米顆粒，簡寫為SO₃H@ZrN；

優選的，步驟a)中氮化鋯納米顆粒的加入量為4.0g；該步驟中氮化鋯和巰丙基三甲氧基硅烷的加入比例影響巰基的接枝率，從而影響后續磺酸化氮化鋯納米顆粒中磺酸基數量和酸度；

優選的，步驟b)所述氧化劑為雙氧水溶液或高錳酸鉀水溶液，進一步優選為濃度為30％wt的水溶液。