[發明專利]用ATR抑制劑治療胰腺癌和非小細胞肺癌

在審

• 申請號: 201810375541.0
• 申請日: 2012-10-01
• 公開（公告）號: CN108685922A
• 公開（公告）日: 2018-10-23
• 發明（設計）人: J·R·波拉德;P·M·里佩爾
• 申請（專利權）人: 沃泰克斯藥物股份有限公司
• 主分類號: A61K31/497
• 分類號: A61K31/497;A61K33/24;A61K31/555;A61K31/7048;A61K31/7068;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 崔錫強

本發明涉及用于治療胰腺癌的方法和組合物。更具體地講，本發明涉及通過某些ATR抑制劑與吉西他濱和/或放射療法聯用來治療胰腺癌。本發明還涉及用于治療非小細胞肺癌的方法和組合物。更具體地講，本發明涉及通過ATR抑制劑與順鉑或卡鉑、依托泊苷和電離輻射聯用來治療非小細胞肺癌。

本分案申請是基于申請號為201280057951.1，申請日為2012年10月1 日，發明名稱為“用ATR抑制劑治療胰腺癌和非小細胞肺癌”的原始中國專利申請的分案申請。

背景技術

胰腺癌是第十大最常見新癌部位，在所有癌相關死亡中有6％是由其造成的。5年存活率小于5％。

當前的療法涉及采用化學療法(如，采用吉西他濱)和/或放射療法進行的新輔助治療，或者手術切除后進行輔助化學療法(如，采用吉西他濱)或放射療法。雖然通過吉西他濱治療使5年存活的存活率從10％增加至20％，仍然強烈需要用于治療胰腺癌的更好療法。

已在II期和III試驗中測試了若干療法，但結果均不太樂觀。替吡法尼為一種口服法尼基轉移酶抑制劑，其在與吉西他濱聯合施用時未表現出總存活期的明顯改善。類似地，西妥昔單抗為一種表皮生長因子受體 (EGRF)，其在與吉西他濱聯合施用時也未表現出臨床受益。僅觀察到總存活期的略微增加(6.24月相對于5.91月)。

肺癌是第二大最常見的癌形式，并且是癌相關死亡率的主要原因。非小細胞肺癌(NSCLC)是最常見的肺癌形式，占所有肺癌病例的約85％。大多數患有晚期III期或IV期NSCLC的患者5年存活率分別為24％和4％。由于出現疾病的晚期特性，通常不會選擇手術切除。對于大多數患者而言，療法涉及化學療法和/或放射治療。基于疾病分期、患者性能標準和地理區域偏好，化學療法的選擇并無定律。在大多數情況下，化學療法基于雙重療法，其包括鉑類藥劑(platinating agent)(例如順鉑或卡鉑)和第二細胞毒性藥物(例如吉西他濱、依托泊苷或泰素帝)。對于小部分患者，療法可包括用靶向突變或失調的特異性蛋白例如ALK和EGFR的藥劑(如，克唑替尼、吉非替尼和埃羅替尼)進行治療。患者基于遺傳標記物或蛋白質組學標記物選擇進行這些靶向治療。在晚期NSCLC臨床研究中評估了大量藥劑，然而，大多數均顯示出與基于化學療法的治療相比益處很少，其中中位總存活期通常小于11個月。

因此，非常需要改善胰腺癌治療和非小細胞肺癌治療的新策略。

ATR(“ATM和Rad3相關”)激酶是參與對某些形式的DNA損傷 (如，雙鏈斷裂和復制壓力)的細胞應答的蛋白激酶。ATR激酶與ATM (“共濟失調毛細血管擴張突變”)激酶和許多其他蛋白一同起作用以調控細胞對雙鏈DNA斷裂和復制壓力的應答，通常稱之為DNA損傷應答 (“DDR”)。DDR刺激DNA修復，促進存活和通過激活細胞周期檢查點而阻礙細胞周期進程，這提供修復時間。沒有DDR，則細胞對DNA損傷敏感得多，并且易死于由內源性細胞過程例如DNA復制或常用于癌癥療法的外源性DNA損傷劑誘導的DNA損害。

健康細胞可以依賴于許多用于DNA修復的不同蛋白質，包括DDR激酶ATR和ATM。在一些情況中，這些蛋白質可以通過激活功能性冗余的 DNA修復過程彼此補償。相反，許多癌細胞在其一些DNA修復過程(例如ATM信號傳導)中隱藏缺陷，從而對其剩余的未受損DNA修復蛋白 (包括ATR)表現出更大依賴性。

此外，許多癌細胞表達激活的致癌基因或缺乏關鍵腫瘤抑制基因，這可以使得這些癌細胞易處于DNA復制的失調期，這繼而引起DNA損傷。 ATR作為DDR的關鍵成分牽連于對受破壞DNA復制的應答。因此，這些癌細胞比健康細胞更依賴于ATR活性以便存活。因此，ATR抑制劑可以單獨使用或與DNA損傷劑聯用來用于癌癥治療，因為它們切斷了DNA修復機制，而該修復機制對許多癌細胞的細胞存活而言比健康正常細胞的細胞存活更重要。

實際上，已顯示ATR功能的破壞(例如通過基因缺失)在無論有無 DNA損傷劑的存在下都促進癌細胞死亡。這表明ATR抑制劑作為單一藥劑和作為強效敏化劑在放療和具遺傳毒性的化療中都可能是有效的。