[發(fā)明專利]Nrf2激動(dòng)劑的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810375101.5
• 申請(qǐng)日: 2018-04-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110393799A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-11-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 何小慶
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 貴州中觀生物技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): A61K45/00
• 分類號(hào): A61K45/00;A61K31/05;A61P39/00;A61P3/10
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 張柳;趙青朵

本發(fā)明涉及生物技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及Nrf2激動(dòng)劑的應(yīng)用。白蘆藜醇是Nrf2的激動(dòng)劑，用白蘆藜醇處理hUMSC，具有上調(diào)Nrf2及Nrf2調(diào)控的一系列細(xì)胞保護(hù)基因，增加細(xì)胞活度，增強(qiáng)干細(xì)胞的干性及誘導(dǎo)的類胰島小體β細(xì)胞的活性及分泌胰島素的功能。由于白蘆藜醇是天然產(chǎn)物，活具有來(lái)源廣，毒性低。用hUMSC和白蘆藜醇處理的hUMSC治療小鼠糖尿病可阻止和修復(fù)STZ造成的胰島結(jié)構(gòu)破壞，使胰島素分泌明顯增高，白蘆藜醇處理的hUMSC降糖效果更好。本發(fā)明具有作用機(jī)理明確，作用效果顯著，安全可靠，且簡(jiǎn)單易行。本發(fā)明對(duì)提高間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床治療效果具有重要意義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及Nrf2激動(dòng)劑的應(yīng)用。

背景技術(shù)

近年來(lái)糖尿病的發(fā)病在全球呈爆發(fā)式上升趨勢(shì)，預(yù)計(jì)2040年全球糖尿病的人數(shù)會(huì)達(dá)到6.4億，其中中國(guó)約有1.5億。因此急需有效的方法去控制這種疾病。目前治療糖尿病的方法主要是化學(xué)降糖藥及注射胰島素來(lái)控制糖尿病引起的高血糖癥，然而這些方法無(wú)法從根本上逆轉(zhuǎn)糖尿病造成的機(jī)體多器官的損傷。胰島器官移植胰島移植為治療糖尿病展示了新的希望，但是由于器官供體的嚴(yán)重缺乏及組織配型問(wèn)體，目前完全不能滿足日益擴(kuò)大的病人群體需要。

多能干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)及干細(xì)胞生物研究的進(jìn)展使得細(xì)胞治療及器官再生的臨床應(yīng)用成為可能。間充質(zhì)干細(xì)胞是干細(xì)胞家族的一員，它存在于人體的幾乎所有的器官，具有自我更新及強(qiáng)大的分化潛能的細(xì)胞，在特定的條件下能分化成不同的組織，器官。同時(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞擁有其他干細(xì)胞所沒(méi)有的優(yōu)點(diǎn)，那就是它還具有向損傷組織遷移，進(jìn)行組織修復(fù)并具有進(jìn)行免疫調(diào)控功能。另外，間充質(zhì)干細(xì)胞本身具有低免疫原性，即使異體或跨種屬使用，均難于引起免疫排斥反應(yīng)。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞是組織工程及細(xì)胞治療的重要工具，是目前所有降糖方案中唯一能針對(duì)糖尿病的核心機(jī)制逆轉(zhuǎn)糖尿病自然病程的治療方法，其在臨床應(yīng)用上表現(xiàn)了巨大的潛力。但間充質(zhì)干細(xì)胞在體外并不能無(wú)限增殖分化，一定時(shí)間后就會(huì)出現(xiàn)老化死亡。

目前報(bào)導(dǎo)的用以改善干細(xì)胞功能的方法有1).用3D培養(yǎng)技術(shù)增強(qiáng)從脂肪干細(xì)胞誘導(dǎo)的類胰島小體的存活及功能。環(huán)丙沙星(ciprofaxcin)可以改善體外培養(yǎng)的皮膚干細(xì)胞的克隆形成，干細(xì)胞的干性標(biāo)志物Nanog和Oct4的表達(dá)。Zhongjun Zhou研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)白蘆藜醇(resveratrol)能增加Zmpste24-/-早衰小鼠的成體干細(xì)胞數(shù)量，顯著延長(zhǎng)早衰小鼠的壽命。4).奧替普拉(Oltipraz)可以延緩人類兒童早衰癥間充質(zhì)干細(xì)胞的衰老進(jìn)程，并提高其體內(nèi)活性。然而存在如下問(wèn)題：1)3D培養(yǎng)是摸擬人體三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行的相對(duì)理想狀況的細(xì)胞培養(yǎng)體系，但是Neena Aloysious and Prabha Nair的系統(tǒng)用一系列化學(xué)方法將右旋糖苷與明膠進(jìn)行交聯(lián)，此3D系統(tǒng)雖然在體外培養(yǎng)取得了較好結(jié)果，但引入的化學(xué)試劑很難祛除，離臨床應(yīng)用還有較長(zhǎng)的路。2)環(huán)丙沙星(ciprofaxcin)是一種廣譜抗菌素，雖然體外處理細(xì)胞具有很好的增強(qiáng)干細(xì)胞干性的活性，但體內(nèi)長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)引起人體菌群失調(diào)癥或誘導(dǎo)產(chǎn)生超級(jí)耐藥菌株。3)Liu et al發(fā)現(xiàn)白蘆藜醇通過(guò)調(diào)控LaminA/SIRT1的結(jié)合從而增加SIRT1的去已酰能力以改善衰老細(xì)胞的功能。這些實(shí)驗(yàn)僅在基因缺陷的小鼠中進(jìn)行，并未說(shuō)明白蘆藜醇是通過(guò)Nrf2調(diào)控小鼠衰老進(jìn)程。4)奧替普拉(Oltipraz)是70年代合成的小分子藥，最出主要用于血吸蟲(chóng)病，但效果不及吡喹酮且有嚴(yán)重付作用，已被淘汰。

轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子Nrf2是調(diào)控體內(nèi)細(xì)胞氧化應(yīng)急反應(yīng)的關(guān)鍵因子，屬于CNC-bZiP轉(zhuǎn)錄因子家族的核轉(zhuǎn)錄因子。它通過(guò)調(diào)控體內(nèi)一系列的抗氧化蛋白及解毒保護(hù)基因，提高細(xì)胞的存活能力。大量的研究表明氧化應(yīng)急反應(yīng)是體內(nèi)許多疾病發(fā)生發(fā)展的始發(fā)或關(guān)鍵因素。Nrf2通過(guò)調(diào)控氧化應(yīng)急反應(yīng)與糖尿病，腫瘤，肝臟疾病，腎臟疾病，呼吸系統(tǒng)疾病，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，皮膚疾病，代謝性疾病及重金屬中毒等人體多種疾病的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系。定點(diǎn)敲掉Nrf2基因的老鼠對(duì)毒物誘導(dǎo)的糖尿病，肝損傷，腫瘤等具有很強(qiáng)的易感性及更嚴(yán)重的病理過(guò)程。因此，Nrf2是疾病治療的潛在靶點(diǎn)。Nrf2誘導(dǎo)劑有可能成為有潛力的基因靶向治療藥物。

發(fā)明內(nèi)容