[發明專利]卡格列凈中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201810372731.7
• 申請日: 2018-04-24
• 公開（公告）號: CN110396119B
• 公開（公告）日: 2022-11-08
• 發明（設計）人: 李金亮;趙楠;姜飛;李偉貴
• 申請（專利權）人: 上海迪賽諾藥業股份有限公司;上海迪賽諾化學制藥有限公司;鹽城迪賽諾制藥有限公司
• 主分類號: C07H15/04
• 分類號: C07H15/04;C07H1/00
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 陸鳳;徐迅

1.一種制備卡格列凈中間體I的方法，其特征在于，所述方法包括步驟：

(1.1)混合正丁基鋰、穩定試劑和化合物III，進行反應，形成混合體系1；其中，所述的穩定試劑選自下組：氯化鋰、溴化鋰或其組合；并且所述穩定試劑與所述化合物III的摩爾比為0.05～0.5:1；且所述正丁基鋰與所述化合物III的摩爾比為1.0～2.5:1；

(1.2)向所述混合體系1中加入化合物IV進行反應，形成混合體系2；

(1.3)向所述混合體系2中加入酸后進行反應，形成卡格列凈中間體I。

2.一種管式反應器連續制備卡格列凈中間體I的方法，其特征在于，包括下述步驟：

(2.1)提供含有化合物III的溶液S1以及含有正丁基鋰的溶液S2；在溶液S1或溶液S2中添加穩定試劑；將溶液S1和溶液S2混合并進行反應，形成混合體系M1；其中，所述的穩定試劑選自下組：氯化鋰、溴化鋰或其組合；所述穩定試劑與所述化合物III的摩爾比為0.05～0.5:1；且所述正丁基鋰與所述化合物III的摩爾比為1.0～2.5:1；

(2.2)提供含化合物IV的溶液S3，將所述溶液S3與所述混合體系M1混合并進行反應，形成混合體系M2；

(2.3)提供含酸的溶液S4，將所述溶液S4與所述混合體系M2混合并進行反應，得到卡格列凈中間體I。

3.如權利要求2所述的方法，其特征在于，所述溶液S1為化合物III于第一有機溶劑中的溶液；和，所述溶液S2為正丁基鋰于第一有機溶劑中的溶液；和，所述溶液S3為化合物IV于第一有機溶劑中的溶液。

4.如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述第一有機溶劑選自：四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、正己烷、乙醚、戊烷、或其組合。

5.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述酸與所述化合物III的摩爾比為1.0～4.0:1。

6.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述穩定試劑與所述化合物III的摩爾比為0.3～0.05:1。

7.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述穩定試劑與所述化合物III的摩爾比為0.2～0.1:1。

8.如權利要求1所述的方法，其特征在于，控制步驟(1.1)的混合溫度為-50～-10℃。

9.如權利要求2所述的方法，其特征在于，控制步驟(2.1)的混合溫度為-15～15℃。

10.如權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(2.1)的混合時間為1min～20min。

11.如權利要求2所述的方法，其特征在于，控制步驟(2.2)中，反應溫度為-15～0℃。

12.如權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(2.3)中反應溫度為5～20℃。

13.如權利要求2所述的方法，其特征在于，所述溶液S2中穩定劑的濃度為5～20g/L；或所述溶液S1中穩定劑的濃度為1～10g/L。

14.如權利要求2所述的方法，其特征在于，溶液S1中化合物III的濃度為60～200g/L。

15.如權利要求2所述的方法，其特征在于，溶液S2中正丁基鋰的濃度為0.5～3mol/L。

16.如權利要求2所述的方法，其特征在于，溶液S3中化合物IV的濃度為600～1500g/L。