[發明專利]阿樸菲類生物堿、其修飾物和鹽的抗炎作用及其應用

在審

• 申請號: 201810362541.7
• 申請日: 2018-04-20
• 公開（公告）號: CN108524512A
• 公開（公告）日: 2018-09-14
• 發明（設計）人: 馬云淑;楊子賢;李俊;程欣;趙遠翠;鄧林;李婧瑜;彭朝蕊;朱麗媛
• 申請（專利權）人: 云南中醫學院
• 主分類號: A61K31/4741
• 分類號: A61K31/4741;A61K31/473;A61K31/4748;A61K31/4375;A61P29/00;C07D455/03;C07D221/18;C07D491/06;C07D491/22
• 代理公司: 昆明正原專利商標代理有限公司 53100
• 代理人: 徐玲菊;蔣文睿

本發明公開阿樸菲類生物堿、其修飾物及鹽的抗炎作用及其應用。所述阿樸菲型生物堿為荷包牡丹堿、千金藤堿、羅默堿、凱薩斯新；阿樸菲型生物堿的修飾物為克班寧的修飾物，即一溴克班寧、二溴克班寧和三溴克班寧；其藥學上可接受的鹽是阿樸菲類生物堿與酸形成的鹽。在對小鼠扭體法、腹腔毛細管滲透影響的實驗中，本發明所述的克班寧三種溴代衍生物、千金藤堿、荷包牡丹堿、羅默堿、凱薩斯新等均有很好的抗炎活性。荷包牡丹堿、二溴克班寧、千金藤堿均能顯著拮抗多種致炎劑導致的炎癥反應，具有抗炎作用；荷包牡丹堿、二溴克班寧、千金藤堿、三溴克班寧能顯著抑制TNF?α、IL?6等幾種炎癥因子的釋放，具有多種途徑抗炎機制。

技術領域

本發明涉及阿樸菲類生物堿、其修飾物及鹽的抗炎作用及其應用，屬于中藥有效成分提取應用技術領域。

背景技術

阿樸菲類生物堿是異喹啉生物堿中的一類，該類生物堿廣泛存在于20個科100多屬的植物中，包括木蘭科、防己科、大戟科、樟科、馬錢科、番荔枝科、馬兜鈴科、小檗科、罌粟科、毛莨科、蕓香科等。目前從植物中得到的阿樸菲類生物堿已經有500多種，加之生源相關的其他類型生物堿數目更大。天然阿樸菲類生物堿具有多種生物活性，包括鎮痛、抗氧化、抗血小板凝聚、抗驚厥、抗痙攣、抗腫瘤、抗瘧疾、抗原蟲、抗脊髓灰白質病毒、細胞毒性、抗帕金森病等。

炎癥是臨床上常見病、多發病之一。事實證明，炎癥反應和疼痛常常相伴而生，是嚴重影響人類健康和生活質量的常見疾病。疼痛與炎證是病因與病機十分復雜且相互關聯，二者密不可分，炎證也是疼痛產生的機制之一。很多炎癥相關因子也是疼痛相關因子。目前臨床主要應用的抗炎藥物可分為甾體激素類與非甾體激素類(NSAIDs)兩大類，甾體激素類抗炎藥不能避免骨質損害等多種副作用并可產生依賴；NSAIDs類抗炎藥作用機制包括抑制環氧化酶COX-1活性，阻斷花生四烯酸(AA)轉化為PGE₂、前列環素PGI₂和血栓素A2，抑制磷脂酶A2(PLA2)、NO、氧自由基(OFR)與丙二酸(MDA)生成，抑制細胞因子、核因子及其受體活性，影響細胞內第二信使環磷酸腺苷(cAMP)、環磷鳥苷(cGMP)、Ca²⁺、肌醇三磷酸(IP3)等，從而減輕疼痛和炎癥反應；但傳統的NSAIDs類藥物存在嚴重的胃腸反應、凝血障礙、頭暈等問題。雖然臨床上的抗炎藥物甚多，研究報道的抗炎活性天然成分種類也很多，但由于抗炎作用涉及中樞神經系統與外周組織多個環節與多種調節通路，各類藥物或活性成分作用機制復雜，強度各異，很多存在著副作用大、耐受性差、有成癮性或作用強度有限等不足，真正合乎理想要求(作用強，副作用小，安全范圍廣以及久用不引起成癮性)的備抗炎選鎮痛藥很少。因此，各國醫藥研究者多年來一直在積極尋找新型抗炎鎮痛藥。從天然藥物中尋找有效成分，并進行結構改造優化，是抗炎藥物開發的重要途徑之一；同時為了增加藥效，減少毒副作用及成癮性，選擇給藥途徑(如經皮給藥)、藥物劑型(如貼劑、凝膠劑)與制劑技術增效減毒也是重要的研究思路。

天然鎮痛抗炎活性成分一直是藥物研發的熱點之一，研究發現了許多結構新穎、活性獨特的新型天然鎮痛抗炎活性成分及其母體結構。其中，部分中藥中提取的異喹啉生物堿表現出較突出的非成癮性鎮痛及相應抗炎與免疫抑制等效果。如已用于臨床的羅通定(左旋四氫巴馬汀,l-tretrahydropalmatine)、異可利定(Isocorydine)與漢防已甲素(粉防已堿，tetrandrine)、青藤堿(sinoacutine)。因此異喹啉型生物堿是一類值得深入研究的抗炎活性物質。

防己科(Menispermaceae)千金藤屬(Stephania)山烏龜亞屬(Subgen.Tuberiphania Lo et M.Yang)的多種植物中，富含多異喹啉型生物堿類化學成分，如阿樸菲型(Aporphine，AP)、原小檗堿型(Protoberberine，PBB)、嗎啡烷型(Morphine，MOR)、雙芐基異喹啉型(bisbenzylisoquinoline，BBQ)等等。這些生物堿多具有鎮痛、抗腫瘤、抗氧化、抗病原微生物、心血管作用等多方面的生理活性。