[發明專利]一種用于術后鎮痛的緩釋制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201810358269.5
• 申請日: 2018-04-20
• 公開（公告）號: CN108379269B
• 公開（公告）日: 2020-08-21
• 發明（設計）人: 羅亮;黃麗萍;孟凡玲
• 申請（專利權）人: 武漢百納禮康生物制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/46
• 分類號: A61K31/46;A61K31/245;A61K31/167;A61K9/06;A61K9/08;A61P29/00;A61P23/02
• 代理公司: 南京縱橫知識產權代理有限公司 32224
• 代理人: 徐瑛

本發明公開一種用于術后鎮痛的緩釋制劑及其制備方法，主要由以下原料制備而成：10?15份磷脂、4?7份甘油酯、0.3?5份泊洛沙姆、0.8?5份助溶劑、0.5?2份可卡因、普魯卡因和利多卡因局部麻醉藥混合物，所述可卡因、普魯卡因和利多卡因局部麻醉藥混合物的質量比為1:1:4?7.5。所述的磷脂為磷脂酰膽堿，優選為大豆磷脂酰膽堿，所述的甘油酯為二油酸甘油酯，所述的助溶劑為乙醇，易于注射，能夠在原位緩慢釋放藥物；延長了藥物作用時間，減少了用藥次數，提高了藥物生物利用度；同時避免了藥物濃度過高導致的毒副作用。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體地，涉及一種用于術后鎮痛的緩釋制劑及其制備方法。

背景技術

疼痛是機體受到傷害性刺激后產生的一種保護性反應，經常伴有恐懼、緊張不安等情緒活動。疼痛除了反應在感覺上的痛苦與情緒上的不安外，還可導致生理功能的紊亂，引起失眠，甚至能誘發休克而危及生命。

其中，術后疼痛(the post-surgical pain)是臨床上常見的癥狀，目前全世界有數百萬計的術后病人在遭受術后性疼痛的折磨。造成術后痛的手術有多種如腹股溝疵修補術、開胸手術、剖宮產等。尤其是肺癌開胸術后的急、慢性疼痛其對患者術后呼吸功能、日常生活的恢復均造成很大阻礙，甚至導致一些嚴重的并發癥，對后續的綜合治療有極大的影響。但其發生發展機制尚不清楚，不論從醫學還是社會角度出發術后痛都是急需解決的技術難題。

不少慢性疼痛的原發病癥不易消除，對其引起的疼痛癥狀多采用對癥處理。一般采用局部阻滯療法，特別是使用局部麻醉藥物。它們能在人體的限定范圍內暫時完全地和可逆地阻斷神經傳導，即在意識未消失的狀況下使人體的某一部分失去感覺，從而起到止痛的作用。

局部麻醉是臨床上常用的麻醉方法，它利于保持患者清醒，麻醉回復平穩，易于術后鎮痛。局部麻醉藥物按結構類型可分為對氨基苯甲酸酯類、酰胺類、氨基酮類、氨基醚類、氨基甲酸酯類。常用藥物為利多卡因、可卡因、普魯卡因等。通常，局部麻醉藥物的活性都足以緩解一定的疼痛，但持續的時間不夠長，而且患者更多希望能夠持續輸入較低濃度的局部麻醉藥物，達到只阻滯痛覺神經而不影響運動神經，從而達到只發揮鎮痛作用，而不影響運動的目的。因此，一種能夠緩釋，長效的局部麻醉藥物是理想的選擇。

目前開發的幾種局部麻醉藥物的緩釋配方也已經見諸文獻報道，如含有布比卡因和地塞米松的聚乳酸聯合甘醇酸的聚合物微球能夠產生持續時間較長的局部麻醉作用。局部麻醉劑的結晶體也已經顯示有較長的作用時間。親脂性的布比卡因自由基合并入到多層脂質體細胞膜內，并且proton-gradient-loaded巨大的單層脂質體已經顯示功效，能持續6-11小時。多泡脂質體正在被開發成為一個以脂質為基礎的局部或者全身作用的緩釋藥物。2011年11月，美國FDA批準了Pacira制藥有限公司開發的布比卡因(bupivacaine)1.3％脂質體注射用懸浮液Exparel，用于直接注射至手術部位以幫助控制術后疼痛。布比卡因屬非阿片類麻醉劑，常規注射劑(0.5％)僅能提供不到7h的止痛作用，而術后疼痛常可持續48-72h且在此時間內最難控制，故現多使用內置導管或輸注泵連續給予阿片類藥物，致使管理不便并會出現多種有害副反應。

利多卡因為酰胺類中效局麻藥，血液吸收后對中樞神經系統有明顯的興奮和抑制雙相作用，且可無先驅的興奮，血藥濃度較低時，出現鎮痛和思睡、痛閾提高；隨著劑量加大，作用或毒性增強，亞中毒血藥濃度時有抗驚厥作用；當血藥濃度超過5μg·ml-1可發生驚厥。本品在低劑量時，可促進心肌細胞內k+外流，降低4相斜率，減慢舒張期自動去極化，降低心肌的自律性，而具有抗室性心率失常作用；在治療劑量時，對心肌細胞的電活動、房室傳導和心肌的收縮無明顯影響；血藥濃度進一步升高，可引起心臟傳導速度減慢，房室傳導阻滯，抑制心肌收縮力和使心排血量下降。利多卡因也可引起高敏反應和過敏反應；對呼吸道高敏病人，可引起支氣管痙攣；劑量過大、吸收太快可導致中毒反應，表現為耳鳴、激動、煩燥等中樞神經興奮癥狀，并可迅速發展為抽搐、昏迷血壓下降等；血藥濃度過高，可引起心房傳導速度減慢、房室傳導阻滯、室顫和心搏驟停。