[發明專利]小檗堿或其藥物學上可接受的鹽作為制備可溶性鳥苷酸環化酶激動劑藥物的應用

在審

• 申請號: 201810357866.6
• 申請日: 2018-04-20
• 公開（公告）號: CN108478572A
• 公開（公告）日: 2018-09-04
• 發明（設計）人: 陳豫欽;王健;盧文菊
• 申請（專利權）人: 廣州醫科大學附屬第一醫院;廣州呼吸健康研究院
• 主分類號: A61K31/4375
• 分類號: A61K31/4375;A61P9/14;A61P9/08;A61P9/12;A61P9/04;A61P9/10;A61P7/02;A61P11/00;A61P15/10;A61P11/06;A61P13/12;A61P3/10;A61P1/16;A
• 代理公司: 廣州市越秀區海心聯合專利代理事務所(普通合伙) 44295
• 代理人: 馬赟齋

本發明公開了小檗堿或其藥物學上可接受的鹽作為制備可溶性鳥苷酸環化酶激動劑藥物的應用。小檗堿或其藥物學上可接受的鹽是sGC的活化劑，可以用于治療或預防sGC?介導的疾病或障礙。

技術領域

本發明涉及小檗堿的新應用，尤其是涉及小檗堿或其藥物學上可接受的鹽作為制備可溶性鳥苷酸環化酶激動劑藥物的應用。

背景技術

中藥黃連為毛茛科植物黃連Coptis chinensis Franch.的根狀莖。黃連始載于《神農本草經》，列為上品。有清熱燥濕，瀉火解毒之功效。《本草綱目》：黃連大苦大寒，用之降火燥濕，中病即當止。苦，寒。歸心、脾、胃、肝、膽、大腸經，歷代本草均有收載。

小檗堿，其分子式是C₂₀H₁₈NO₄，最早是從Xanthoxylonclava樹皮中首次獲得。亦稱黃連素，是從中藥黃連中分離的一種季銨生物堿，是黃連抗菌的主要有效成分。為黃色針狀結晶，味苦。在植物界中分布較廣，大約有4個科10個屬內發現有本品存在。臨床應用主要為本品的鹽酸鹽和硫酸鹽。現在已經可以用化學合成法大量生產。目前臨床上主要用于治療胃腸炎、細菌性痢疾等腸道感染、眼結膜炎、化膿性中耳炎等有效。

可溶性鳥苷酸環化酶(soluble guanylate cyclase，sGC)是一氧化氮(NO)的唯一受體，廣泛分布于包括肌肉、上皮、神經元和內皮細胞在內的多種細胞。人體中功能性sGC為由α1或α2亞基和具有修飾血紅素基團的β1亞基組合形成的異源二聚體。在生理情況下，NO結合sGC的修飾血紅素，其激活該酶以催化鳥苷-5'-三磷酸(GTP)轉化為環鳥苷酸(cGMP)。cGMP作為第二信使，通過激活cGMP依賴性蛋白激酶(PKG)、磷酸二酯酶和cGMP門控離子通道發揮其作用。從而在血管舒張、抑制血小板聚集、神經突觸的信號傳遞、細胞增殖等病理生理環節起著重要作用。因此sGC可以調節與包括高血壓、肺動脈高壓、心力衰竭、動脈粥樣硬化、勃起功能障礙、肝硬化和腎纖維化的疾病相關的多種途徑。在上述病理條件下，延長的氧化應激可以導致sGC的血紅素基團的氧化(從亞鐵到三價鐵狀態)，從而不能被NO活化導致疾病惡化。因此，sGC的藥理學刺激或激活可以恢復cGMP的正常產生，使得可能治療和/或預防此類疾病，可用于在患者中治療一種或多種選自下述的病癥的方法：心血管疾病、內皮功能障礙、舒張期功能障礙、動脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭、肺動脈高壓、心絞痛、血栓形成、再狹窄、心肌梗塞、中風、心功能不全、纖維化、肺張力過高、勃起功能障礙、支氣管哮喘、慢性腎臟疾病、糖尿病或肝硬化。

發明內容

本發明的目的之一在于提供小檗堿或其藥物學上可接受的鹽的新用途，即小檗堿及其衍生物在制藥中的新應用。

發明人研究發現小檗堿或其藥物學上可接受的鹽是sGC的活化劑，可以用于治療或預防sGC-介導的疾病或障礙。故，具體地，本發明提供小檗堿或其藥物學上可接受的鹽作為制備可溶性鳥苷酸環化酶激動劑藥物的應用。

本發明所述的小檗堿或其藥物學上可接受的鹽可單獨使用或以藥物組合物的形式使用，因此，本發明的目的之二涉及藥物組合物。

具體地，所述藥物組合物包含小檗堿或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的賦形劑或藥學載體。

本發明還涉及所述藥物組合物作為制備可溶性鳥苷酸環化酶激動劑藥物的應用。

還涉及，所述藥物組合物作為制備治療和預防由可溶性鳥苷酸環化酶介導的疾病或障礙藥物的應用。

所述的疾病或障礙包括心血管疾病、內皮功能障礙、舒張期功能障礙、動脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭、肺動脈高壓、心絞痛、血栓形成、再狹窄、心肌梗塞、中風、心功能不全、纖維化、肺張力過高、勃起功能障礙、支氣管哮喘、慢性腎臟疾病、糖尿病以及肝硬化。

所述的疾病或障礙還包括與較差的眼房水排出或升高的眼內壓有關的疾病或障礙。這種疾病或障礙包括但不限于青光眼和高眼壓。