[發(fā)明專利]一種沙庫比曲鈉鹽、沙庫比曲游離酸與乙酸的共晶物、其晶型、晶型的制備方法及用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810355622.4
• 申請(qǐng)日: 2018-04-19
• 公開（公告）號(hào): CN108530371B
• 公開（公告）日: 2020-09-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 屠勇軍;朱國榮;謝文龍;段正華;王臻
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江天宇藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D257/04
• 分類號(hào): C07D257/04;C07C231/24;C07C233/47;C07C53/08;C07C51/43;A61K31/216;A61K31/41;A61P9/12
• 代理公司: 北京邦信陽專利商標(biāo)代理有限公司 11012
• 代理人: 黃澤雄;侯海燕

1.一種如式IV所示的共晶物，

所述共晶物的粉末X射線衍射光譜具有以下由2θ角表示的特征峰：5.3°±0.2°，10.6°±0.2°，10.9°±0.2°，12.3°±0.2°，14.8°±0.2°，15.9°±0.2°，16.9°±0.2°，17.1°±0.2°，17.5°±0.2°，18.8°±0.2°，19.4°±0.2°，19.9°±0.2°，20.3°±0.2°，20.8°±0.2°，21.6°±0.2°，21.9°±0.2°，22.2°±0.2°，26.9°±0.2°，27.3±0.2°，27.7°±0.2°。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的共晶物，所述共晶物的熔程為118～120℃，DSC峰值溫度為119.01℃。

3.權(quán)利要求1或2所述的共晶物的制備方法，包含以下步驟：將沙庫比曲游離酸溶解在二氯甲烷中，加入乙酸鈉，于30～35℃保溫反應(yīng)，然后過濾并收集濾液，將所述濾液滴加至正庚烷中，并結(jié)晶。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其中所述反應(yīng)的時(shí)間為0.5～2小時(shí)。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其中所述反應(yīng)的時(shí)間為1小時(shí)。

6.根據(jù)權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中將所述濾液滴加至0～5℃的正庚烷中。

7.根據(jù)權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中所述結(jié)晶在0～5℃范圍內(nèi)進(jìn)行。

8.根據(jù)權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中所述結(jié)晶后還包括將晶體過濾和干燥的步驟。

9.根據(jù)權(quán)利要求3-5任一項(xiàng)所述的制備方法，其中所述沙庫比曲與乙酸鈉的摩爾比為1:1.0～1.2。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其中所述沙庫比曲與乙酸鈉的摩爾比為1:1.1。

11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其中所述沙庫比曲的摩爾數(shù)與二氯甲烷的體積之比為1mol:1～2L。

12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制備方法，其中所述沙庫比曲的摩爾數(shù)與二氯甲烷的體積之比為1mol:1.5L。

13.根據(jù)權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中所述二氯甲烷與正庚烷的體積比為1:5～15。

14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的制備方法，其中所述二氯甲烷與正庚烷的體積比為1:10。

15.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的共晶物在制備LCZ696中的用途。

16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其中所述制備LCZ696使用以下方法進(jìn)行：將具有權(quán)利要求1或2所述的共晶物溶解于乙酸異丙酯與丙酮的混合溶劑中，升溫溶清后加入纈沙坦，然后滴加氫氧化鈉的水溶液，滴完后蒸除一部分溶劑，而后補(bǔ)加乙酸異丙酯，將溶劑蒸除和補(bǔ)加乙酸異丙酯的步驟反復(fù)操作2～3次，隨后降溫析晶，過濾干燥得到LCZ696。

17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的用途，其中所述共晶物與纈沙坦的摩爾比為1:0.95～1.10。

18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的用途，其中所述共晶物與纈沙坦的摩爾比為1:1.05。

19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的用途，其中所述共晶物與氫氧化鈉的摩爾比為1:2.25～3.00。

20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的用途，其中所述共晶物與氫氧化鈉的摩爾比為1:2.5。