[發明專利]Notch信號通路抑制劑在制備治療孤獨癥藥物中的應用

在審

• 申請號: 201810354601.0
• 申請日: 2018-04-19
• 公開（公告）號: CN108355135A
• 公開（公告）日: 2018-08-03
• 發明（設計）人: 張應花;崔衛剛;項哲;申鳳鴿;孫春莉;賈云杰
• 申請（專利權）人: 新鄉醫學院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P25/00
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君;陳征

本發明提供了Notch信號通路抑制劑在制備治療孤獨癥藥物中的應用。本發明通過研究孤獨癥動物模型腦區發現VPA孤獨癥模型Notch信號通路活性增加，NICD和下游靶分子HES?1蛋白表達增加；同時發現施用DAPT可以減少NICD和HES?1蛋白表達，下調Notch信號通路活性，進而改善孤獨癥動物模型的重復呆板樣行為、增加孤獨癥動物模型的社會交互能力，提高空間學習和記憶能力。可見Notch信號通路抑制劑可以減少孤獨癥模型鼠Notch信號通路活性，改善孤獨癥樣行為學異常，為治療孤獨癥藥物的研發以及孤獨癥的臨床治療中提供了實驗依據和理論依據，具有優異的臨床治療和藥物研發價值。

技術領域

本發明涉及Notch信號通路抑制劑的新用途，具體地，涉及Notch信號通路抑制劑在制備孤獨癥治療藥物中的應用。

背景技術

孤獨癥有三大臨床特征：語言發育延遲，社交行為障礙，行為呆板局限。目前孤獨癥的病因尚不清楚，普遍認為，其發生是由于遺傳和環境因素共同作用導致孤獨癥的發生。孤獨癥發生過程中非遺傳因素可能與干擾胚胎腦發育的正常的信號通路傳導有關，而遺傳因素可能是信號通路傳導異常導致的基因突變所致。

Notch信號通路在神經系統發育過程中起著至關重要的作用，影響神經發育過程中的細胞分化、增殖與凋亡等多種程序。該通路由Notch受體、Notch配體、初級效應分子、靶基因構成。各物種間的Notch受體結構高度保守，均包括一個結合配體的胞外區和一個信號轉導所需的胞內活性結構域(Notch Intracellular Domain，NICD)。Notch配體結合到受體的胞外區后，釋放受體胞外部分。隨后受體的胞內部分被早老素(PSEN)依賴的γ分泌酶(γ-secretase)切割，釋放NICD入核。NICD轉移至核內，與轉錄因子RBP-J結合，使其從轉錄抑制狀態轉為激活狀態，啟動靶基因轉錄。Notch信號的靶基因多為堿式螺旋-環-螺旋家族轉錄因子(bHLH)，在哺乳動物為Hes(Hair enhancer of split)等。

丙戊酸(Valproic Acid，VPA)作為一種環境因素，導致子代孤獨癥的發生，常用于建立孤獨癥動物模型。在孤獨癥發生過程中Notch信號通路是否參與其中呢？VPA孤獨癥模型的產生是否與調控個體發育的Notch信號通路傳導障礙，從而導致孤獨癥的發生有關呢？用Notch信號通路抑制劑DAPT是否可以改善孤獨癥樣的行為學異常，如重復呆板樣行為、社會交互行為、學習記憶能力缺陷呢？現有技術并沒有明確的報道。

發明內容

本發明的目的是提供Notch信號通路的異常與孤獨癥的發生相關，進一步提供Notch信號通路抑制劑在制備治療孤獨癥藥物中的應用。

本發明首先利用VPA建立孤獨癥大鼠模型，通過觀察實驗動物腦區的NICD和下游靶分子HES-1蛋白表達情況，發現VPA孤獨癥模型Notch信號通路活性增加，NICD和下游靶分子HES-1蛋白表達增加；同時發現施用DAPT可以減少NICD和HES-1蛋白表達，下調Notch信號通路活性，進而改善孤獨癥動物模型的重復呆板樣行為、增加孤獨癥動物模型的社會交互能力，提高空間學習和記憶能力。可見本發明首次發現了Notch信號通路抑制劑可以減少孤獨癥模型鼠Notch信號通路活性，改善孤獨癥樣行為學異常。

因此，本發明提供了Notch信號通路抑制劑在制備治療孤獨癥藥物中的用途。

本發明提供了Notch信號通路抑制劑在制備NICD和其下游靶分子HES-1蛋白表達增加引起的孤獨癥治療藥物中的用途。

本發明提供了Notch信號通路抑制劑在制備改善孤獨癥動物或人的重復呆板樣行為的藥物中的用途。

本發明提供了Notch信號通路抑制劑在制備增加孤獨癥動物或人的社會交互能力的藥物中的用途。

本發明提供了Notch信號通路抑制劑在制備提高孤獨癥動物或人的空間學習能力的藥物中的用途。