[發明專利]一種抑制PARP活性的化合物的制備方法及其中間體

有效

• 申請號: 201810354319.2
• 申請日: 2018-04-19
• 公開（公告）號: CN108822115B
• 公開（公告）日: 2022-08-12
• 發明（設計）人: 蔡鴻飛;焦育紅;金遠鋒;祝盼虎;蔡群芳;李必文;鐘萬德;翁玉芳
• 申請（專利權）人: 上海迪諾醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/08
• 分類號: C07D487/08;A61P9/00;A61P9/02;A61P9/10;A61P25/16;A61P27/02;A61P37/06;A61P19/02;A61P1/00;A61P1/04;A61P25/00;A61P3/10;A61P1/18;A61P35/00
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本發明公開了一種抑制PARP活性的化合物的制備方法及其中間體。通過本發明方法化合物的純度和收率都大大提高，更適用于工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物領域，特別涉及一種抑制PARP活性的化合物的制備方法及其中間體。

背景技術

PARP是“多聚(ADP-核糖)聚合酶”的縮寫。腫瘤細胞用PARP酶修復包括由化療引起的DNA損傷。研究者正在研究藥物在抑制PARP酶的同時是否也能使這種自身修復機制變弱并使腫瘤細胞對于治療更敏感，加速腫瘤細胞死亡。

PARP抑制劑是多聚ADP核糖聚合酶的藥理學抑制劑族，其對于促進DNA 修復、控制RNA轉錄、調節細胞死亡和免疫應答比較重要。因此，PARP抑制劑發展有多種適應癥，最重要的適應癥是用于治療腫瘤。有幾種形式的BRCA 缺陷型的腫瘤細胞比正常細胞更依賴于PARP的修復功能，因此使得PARP成為腫瘤治療的一個有吸引力的靶點。

2013年8月7公開的CN103237799，該發明由本申請人研發，涉及一系列對PARP酶具有抑制作用的酞嗪-1(2H)-酮衍生物，并且公開了其合成方法：

其中步驟2采用三氟乙酸脫保護，生成的上述中間體(Ⅱ)為三氟乙酸鹽，性狀為油狀物，較難純化及質量控制，造成上述反應式中所得化合物B的純度和收率較低，并且不利用工業化生產。

發明內容

為了克服現有技術的不足，本發明提供了一種抑制PARP活性而改善疾病方面藥物的制備方法及其中間體，所獲得的抑制PARP活性而改善疾病方面的藥物化合物純度和收率都較高，更適用于工業化生產。

本發明的第一發明目的，提供了一種抑制PARP活性而改善疾病方面的藥物化合物A的制備方法，反應流程如下：

本發明所述化合物A的制備方法，

其中，

R₁和R₂各自獨立地為氫或鹵素；

R為甲基、三氟甲基、(叔丁基)、(環己基)、(2- 呋喃基)或(苯基)；

雜環基為

所述R₁優選為氟或氯。

所述R₂優選為氫。

所述R₁優選位于芐基的亞甲基的對位。

本發明所述化合物A的制備方法，包含以下步驟：

步驟(1)將式II化合物

與HCl反應生成式I化合物；

所述式I化合物以固體形式存在于反應混合物中，且易通過多孔性介質分離；

步驟(2)將所得式I化合物與化合物B

反應生成化合物A；其中M為氫、鉀、鋰、鈉或銨，優選鈉。

式I化合物或式II化合物中，R₁、R₂和雜環基的定義同前所述。