[發(fā)明專利]補(bǔ)骨脂寧用作HSP90AB1抑制劑的醫(yī)藥用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810352212.4
• 申請(qǐng)日: 2018-04-19
• 公開（公告）號(hào): CN108283635A
• 公開（公告）日: 2018-07-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐曉軍;鄭祖國(guó);敬丹;程慧敏;李會(huì)軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/352
• 分類號(hào): A61K31/352;A61P35/00
• 代理公司: 南京匯盛專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32238
• 代理人: 趙超

本發(fā)明公開了補(bǔ)骨脂寧用作HSP90AB1抑制劑的醫(yī)藥用途。本發(fā)明提供的實(shí)驗(yàn)證明了補(bǔ)骨脂寧為HSP90AB1的有效抑制劑，可以用于制備抑制HSP90AB1的藥物制劑。該藥物制劑含有補(bǔ)骨脂寧或其藥用鹽或其前藥，還含有藥學(xué)上可以接受的載體或賦形劑，制成藥學(xué)上可以接受的劑型；藥學(xué)上可以接受的載體或賦形劑包括一種或多種固體、半固體或液體輔料；藥學(xué)上可以接受的劑型包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、注射劑、丸劑、糖漿劑、散劑、膏劑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及補(bǔ)骨脂寧用作HSP90AB1抑制劑的醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)

熱休克蛋白90(heat shockprotein，Hsp90)是ATP依賴的高度保守的分子伴侶，其可利用ATP水解產(chǎn)生的能量參與蛋白質(zhì)的正確折疊，穩(wěn)定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激素應(yīng)答及轉(zhuǎn)錄調(diào)控等反應(yīng)以及腫瘤凋亡、增殖相關(guān)通路的調(diào)節(jié)。Hsp90對(duì)因環(huán)境改變等各種應(yīng)激狀態(tài)下蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的保持至關(guān)重要。除了在正常細(xì)胞中發(fā)揮重要作用外，Hsp90與底物蛋白相結(jié)合參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展，如惡性腫瘤、自身免疫性疾病。他還是多種致癌蛋白的分子伴侶，包括表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)、間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子(mesenchymal-epithelial transition，MET)、蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)等。目前認(rèn)為，人類Hsp90主要包括4種亞型：Hsp90AA1和Hsp90AB1均位于胞質(zhì)內(nèi)，Grp94位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，而TRAP1亞型則定位于線粒體基質(zhì)內(nèi)。Hsp90AA1和Hsp90AB1有85％同源，但是兩者作用不同，Hsp90AA1是誘導(dǎo)性表達(dá)，參與應(yīng)激狀態(tài)下細(xì)胞保護(hù)和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，而Hsp90AB1是組成性表達(dá)，參與早期胚胎發(fā)育、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及細(xì)胞長(zhǎng)期適應(yīng)性。

目前在世界范圍內(nèi)，肺癌發(fā)生率和死亡率均居惡性腫瘤首位，其中約85％為非小細(xì)胞肺癌。作為分子伴侶，Hsp90有助于促肺癌蛋白質(zhì)的折疊和成熟，例如EGFR和ALK。阻斷這些伴侶蛋白發(fā)揮功能是癌癥治療中的一種全新策略。Ramalingam等對(duì)Hsp90新型抑制劑ganetespib的一項(xiàng)臨床II期研究發(fā)現(xiàn)，在治療晚期肺腺癌患者過程中，ganetespib與多西他賽(docetaxel)聯(lián)合用藥治療與多西他賽單藥治療相比，可延長(zhǎng)晚期肺腺癌患者的總生存期(參考文獻(xiàn)：A randomized phase II study of ganetespib,a heat shock protein90inhibitor,in combination with docetaxel in second-line therapy of advancednon-small cell lung cancer.Ann Oncol,2015,26:1741-1748)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供補(bǔ)骨脂寧用作HSP90AB1抑制劑的醫(yī)藥用途。

本發(fā)明的上述目的是通過下面的技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的：

補(bǔ)骨脂寧用作HSP90AB1抑制劑的醫(yī)藥用途。

一種抑制HSP90AB1的藥物制劑，含有補(bǔ)骨脂寧或其藥用鹽或其前藥，還含有藥學(xué)上可以接受的載體或賦形劑，制成藥學(xué)上可以接受的劑型。

進(jìn)一步地，藥學(xué)上可以接受的載體或賦形劑包括一種或多種固體、半固體或液體輔料。

進(jìn)一步地，所述藥學(xué)上可以接受的劑型包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、注射劑、丸劑、糖漿劑、散劑、膏劑。

本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂寧可以與HSP90AB1相互結(jié)合(結(jié)合能力為陽性化合物17-AAG的10倍)并抑制HSP90AB1下游蛋白的表達(dá)，這表明補(bǔ)骨脂寧為HSP90AB1的有效抑制劑。

附圖說明