[發(fā)明專利]一種奈拉濱的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810349317.4
• 申請(qǐng)日: 2018-04-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108373491B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-05-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 顏貽意;呂志東
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江誠(chéng)意藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07H19/19
• 分類號(hào): C07H19/19;C07H1/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務(wù)所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟

本發(fā)明公開(kāi)了一種奈拉濱的制備方法，以鹽酸環(huán)胞苷和2?氨基?6?氯嘌呤為原料，鹽酸環(huán)胞苷水解后用乙酰基保護(hù)氨基和羥基，形成四乙酰阿糖胞苷，再與硅烷化的2?氨基?6?甲氧基嘌呤在路易斯酸三氟甲磺酸三甲基硅酯作用下發(fā)生堿基轉(zhuǎn)換反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物奈拉濱。本發(fā)明采用的原料價(jià)格較廉價(jià)易采購(gòu)，反應(yīng)路線較短，條件溫和，設(shè)備要求低，生產(chǎn)成本低，反應(yīng)安全易于控制，為降低奈拉濱的生產(chǎn)制造成本提供了可能。

(一)技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及奈拉濱的化學(xué)制備方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。

(二)背景技術(shù)

奈拉濱是鳥(niǎo)苷類似物9-β-D-阿拉伯糖呋喃糖鳥(niǎo)嘌呤(Ara-G)的前體藥。化學(xué)名為：9-β-D-阿拉伯呋喃糖-6-甲氧基-9H-嘌呤-2-胺。作為治療血液系統(tǒng)腫瘤和T淋巴細(xì)胞性白血病的治療藥物有顯著療效。

其結(jié)構(gòu)式如下：

在本發(fā)明做出之前，文獻(xiàn)上報(bào)道奈拉濱的合成路線主要有：

1、生物酶催化法

歐洲專利EP0294114；Tetrahedron Letters，2005,46,2961-2964報(bào)道了以2-氨基-6-甲氧基嘌呤和尿嘧啶的阿拉伯糖苷為原料，在嘌呤核苷磷酸化酶和尿苷磷酸化酶的作用下，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的發(fā)酵得到奈拉濱。該方法中所用的轉(zhuǎn)化酶不易制得，價(jià)格昂貴，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，純化困難，產(chǎn)能難以放大。

2、呋喃核糖構(gòu)型轉(zhuǎn)換法

中國(guó)專利CN101092441A公開(kāi)了以6-氯鳥(niǎo)苷為原料，經(jīng)過(guò)六步化學(xué)合成將呋喃核糖轉(zhuǎn)化為阿拉伯糖，從而制得奈拉濱。該法合成路線較長(zhǎng)，總收率較低，反應(yīng)過(guò)程中需經(jīng)選擇性保護(hù)，構(gòu)型轉(zhuǎn)換等難度很高的操作，產(chǎn)物化學(xué)純度及光學(xué)純度均難以控制。

3、阿糖腺苷法

中國(guó)專利CN104892709公開(kāi)了一種以阿糖腺苷為原料，經(jīng)乙酰化，甲氧基化，硝基化和還原等四步反應(yīng)制備奈拉濱的方法。該方法的最大優(yōu)點(diǎn)原料是阿糖β構(gòu)型，無(wú)需轉(zhuǎn)換。

4、化學(xué)偶聯(lián)合成法

J.Heterocyclic Chem.1988,25,1899-1903報(bào)道了以D-阿拉伯糖為原料，經(jīng)過(guò)多步上保護(hù)基的反應(yīng)制備化合物建立起糖苷鍵，得到奈拉濱。該方法的主要特點(diǎn)是合成路線較長(zhǎng)，反應(yīng)條件苛刻，收率較低，操作繁瑣。

中國(guó)專利CN101469012A是基于前一種方法的改進(jìn)方法。此方法步驟較前一種方法已有所縮短，但是仍然較多，總收率依然較低。

現(xiàn)有技術(shù)主要存在的問(wèn)題是：路線長(zhǎng)，原料價(jià)格高，總收率低。

(三)發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供的工藝路線與以往報(bào)道的路線有所不同。以鹽酸環(huán)胞苷和6氯鳥(niǎo)嘌呤為原料，環(huán)胞苷水解后用乙酰基保護(hù)氨基和羥基，形成四乙酰阿糖胞苷，再與硅烷化的鳥(niǎo)嘌呤在路易斯酸三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)作用下發(fā)生堿基轉(zhuǎn)換反應(yīng)，從而獲得奈拉濱。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種奈拉濱的制備方法，所述的方法按照如下步驟進(jìn)行制備：

(1)將式1所示的2-氨基-6-氯嘌呤與甲醇鈉在甲醇中反應(yīng)完全，所得反應(yīng)液A經(jīng)后處理得到式2所示的2-氨基-6-甲氧基嘌呤；

(2)將式2所示的2-氨基-6-甲氧基嘌呤溶于有機(jī)溶劑A中，在三甲基氯硅烷與縛酸劑三乙胺作用下，反應(yīng)完全后所得反應(yīng)液B經(jīng)后處理制得式3所示的2-氨基-6-甲氧基嘌呤的硅烷化產(chǎn)物；

(3)將式4所示的鹽酸環(huán)胞苷在堿性物質(zhì)的水溶液中反應(yīng)完全，所得反應(yīng)液C經(jīng)后處理制得式5所示的阿糖胞苷；