[發明專利]一種包載多西紫杉醇的透明質酸寡糖-殼聚糖微球及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201810348940.8
• 申請日: 2018-04-18
• 公開（公告）號: CN108670960B
• 公開（公告）日: 2020-05-29
• 發明（設計）人: 陳宗剛;鄒鳳娟;顧國峰;郭忠武
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K47/36;A61K47/26;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

本發明涉及一種包載多西紫杉醇的透明質酸寡糖?殼聚糖微球及其制備方法與應用。本發明采用EDC/NHS的方法合成透明質酸寡糖?殼聚糖偶聯產物，制備過程簡單，成本較低；通過乳化交聯法制備微球，制備過程簡單，微球表面光滑，獲得形態好、無黏連、粒徑分布均勻的微球，可以實現微球制備的的批量化生產。本發明對包載多西紫杉醇的微球進行了包括載藥率、包封率、藥物釋放以及相關的細胞實驗等，為臨床應用奠定基礎，制備的DTX?OHAS?CTS微球對抑制腫瘤細胞有良好的效果，可作為治療腫瘤的靶向藥物載體。

技術領域

本發明涉及一種包載多西紫杉醇(Docetaxel,DTX)的透明質酸寡糖-殼聚糖微球及其制備方法與應用，屬于藥物載體制備領域。

背景技術

近年來，天然高分子材料制備的藥物載體被廣泛應用于疾病的治療中，如透明質酸(Hyaluronic acid,HA)和殼聚糖(Chitoan,CTS)。透明質酸是一種由葡糖醛酸和N-乙酰氨基葡糖的雙糖單位重復連接構成的酸性粘多糖，是細胞外基質的主要成份之一，發揮著一定的生理功能，如在皮膚中儲存水分而起保濕作用，經研究發現，在實體腫瘤的邊緣組織富集HA，同時腫瘤細胞表面高度表達HA受體CD44，HA通過受體介導信號傳導途徑對腫瘤的生長、粘附、轉移起著重要的作用。殼聚糖是一種天然的高分子陽離子聚合物，具有良好的生物相容性、殼透氣性好，并且無毒，可以提高藥物的穩定性。但是，HA作為藥物載體的穩定性差，易被降解，CTS作為藥物載體的載藥率較低；因此，將HA和CTS交聯，既可以增加載體穩定性，提高載藥率，又可以保留HA對腫瘤細胞的靶向性，以及CTS緩釋的作用。中國專利文獻CN104840428A(申請號201410050110.9)公開了一種載有表皮生長因子的透明質酸-殼聚糖微球及其制備方法和應用，該發明所提供的載有表皮生長因子的透明質酸-殼聚糖微球，通過在保護劑作用下離子聚合、離心沉淀、純化、凍干而得，使用的透明質酸分子量為60000Da或120000Da。中國專利文獻CN105694120A(申請號201410699380.2)公開了一種殼寡糖透明質酸復合納米微粒的制備方法，采用殼寡糖和透明質酸作為原料，通過聚合物凝聚法合成殼寡糖透明質酸復合納米微粒，該方法中使用的透明質酸的分子量為10000-50000Da。已報道透明質酸-殼聚糖微球大都采用大分子透明質酸，但是大分子的透明質酸作為腫瘤藥物載體的靶向材料時靶向性弱，原因是細胞表面CD44受體與相對分子質量大的透明質酸是多價結合，會掩蓋CD44受體的結合位點，導致CD44受體失活。

透明質酸寡糖(OHAS)是相對分子質量＜5000Da、單糖殘基數量為2～30(一般為4～16)的透明質酸分子片段，屬于小分子多糖，其性質與普通透明質酸有很大的不同，甚至具有完全相反的作用。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供了一種包載多西紫杉醇的透明質酸寡糖-殼聚糖微球及其制備方法。本發明的透明質酸寡糖-殼聚糖微球靶向性強，制備方法過程簡單，成本較低，制備的微球產品形態好、無黏連、粒徑分布均勻。

本發明還提供所制備的包載多西紫杉醇的透明質酸-殼聚糖微球的應用。

術語說明：

MES緩沖液：由2-(N-嗎啉)乙磺酸一水合物配制的酸性緩沖液，濃度為0.05mol/L，pH在4左右。

二級水：25℃時電阻率1MΩ*cm的水，用于制備常用試劑溶液、制備緩沖液。

本發明的技術方案如下：

一種包載多西紫杉醇的透明質酸寡糖-殼聚糖微球，所述透明質酸寡糖的分子量為700～5000Da，所述包載多西紫杉醇的透明質酸寡糖-殼聚糖微球的粒徑為5～20μm。

進一步優選的，所述包載多西紫杉醇的透明質酸寡糖-殼聚糖微球的粒徑為6～15μm。

一種包載多西紫杉醇的透明質酸寡糖-殼聚糖微球的制備方法，包括步驟：