[發明專利]一種-1;1-二氟-3-磺酰基-2;4-戊二烯膦酸酯類化合物及其合成方法和應用

有效

• 申請號: 201810347528.4
• 申請日: 2018-04-18
• 公開（公告）號: CN108383872B
• 公開（公告）日: 2019-07-12
• 發明（設計）人: 林云;蔣旭;張俊松
• 申請（專利權）人: 南京師范大學
• 主分類號: C07F9/40
• 分類號: C07F9/40;C07F9/58;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 鄭立發

本發明公開了一種E?1,1?二氟?3?磺酰基?2,4?戊二烯膦酸酯類化合物，和采用可見光誘導的高區域和高立體選擇性的磺酰基化脫氫合成方法，以及所述E?1,1?二氟?3?磺酰基?2,4?戊二烯膦酸酯類化合物作為酶抑制劑以及制備抗腫瘤藥物中的應用。所述1,1?二氟?3?磺酰基?2,4?戊二烯膦酸酯結構式如下式(1)所示：其中：取代基R¹為烷基、雜芳基、取代或未取代的芳基。本發明方法是一種綠色、高效、簡單、高區域選擇性、高立體選擇性合成E構型的1,1?二氟?3?磺酰基?2,4?戊二烯膦酸酯類化合物的方法，該方法簡便、條件溫和、底物適用性好，區域和立體選擇性高，一次完成兩步的反應，目標物的收率可達到32％?73％，可見光誘導下選擇性地在聯烯3,4?位雙鍵上發生磺酰化反應，并進一步脫氫。

技術領域

本發明涉及一種1,1-二氟-3-磺酰基-2,4-戊二烯膦酸酯類化合物及其合成方法和應用，屬于含氟膦酸酯類化合物技術領域。

背景技術

磷酸酯是在生物體內是一類非常重要的物質，它作為蛋白質的調控開關，遺傳信息的骨架，在生物體細胞內的信號傳遞過程中起著關鍵的作用。然而，磷酸酯類化合物易被體內的磷酸酯酶水解很難穩定存在，因此在藥物設計中除了用作前藥之外，常被被認為毫無實用價值。隨著氟化學的發展，用生物電子等排體原理將磷酸酯中的氧用二氟亞甲基替代得到的二氟亞甲基膦酸酯是一類優良不易水解的天然磷酸酯模擬物。目前為止許多含有二氟亞甲基膦酸酯結構的化合物被設計合成出來，已被證明具有多種酶抑制活性以及抗腫瘤活性如嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制劑，HIV-1逆轉錄酶(HIV-RT)抑制劑、PTP抑制劑、EPSP合成酶抑制劑、磷酸甘油酯酶(PGK)抑制劑等等。

另外砜骨架存在于多種天然產物中，它們在生物活性分子的合成中具有巨大的潛力，在醫藥、農藥和材料化學中有著廣泛的應用。因此，從砜類化合物和含氟膦酸酯類化合物的生物活性來看，制備一種新型結構的含有磺酰基的二氟亞甲基膦酸酯類化合物具有非常重要的意義。

雖然現有技術中已有磺酰基取代的含氟膦酸酯類化合物的研究，但是也存在生物活性不夠理想，制備工藝復雜和區域選擇性和立體選擇性差等缺陷。

發明內容

發明目的：針對上述技術問題，本發明目的提供一種(E)-1,1-二氟-3-磺酰基-2,4-戊二烯膦酸酯類化合物及其合成方法。

技術方案：本發明公開了一種(E)-1,1-二氟-3-磺酰基-2,4-戊二烯膦酸酯類化合物，其結構通式如下式(1)所示：

其中：取代基R¹為烷基，雜芳基和取代或未取代的芳基。

優選，所述的取代基R¹為C₃-C₇的烷基，苯基或鄰、間、對取代的苯基或為含N、O或S的五～十元環的雜芳基。

優選，所述的取代基R¹選自丁基，苯基、2-溴苯基、3-吡啶基。

本發明還提供了所述(E)-1,1-二氟-3-磺酰基-2,4-戊二烯膦酸酯的合成方法，包括以下步驟：以化合物(2)4-甲基-1,1-二氟-2,3-戊二烯膦酸二乙酯為原料，加入磺酰氯化合物(3)，銥催化劑和堿，在藍色可見光照射下發生串聯的磺酰化脫氫反應，制得所述(E)-1,1-二氟-3-磺酰基-2,4-戊二烯膦酸酯類化合物，其反應過程如下式表述：

其中化合物(3)中取代基R¹為烷基，雜芳基和取代或未取代的芳基。

其中化合物(2)4-甲基-1,1-二氟-2,3-戊二烯膦酸二乙酯的制備可參見文獻。

所述銥催化劑為三價銥，優選[Ir(ppy)₂dtbbpy]PF₆。