[發(fā)明專利]一種溫度/pH響應(yīng)性雙載藥復(fù)合納米粒子及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810343370.3
• 申請(qǐng)日: 2018-04-17
• 公開（公告）號(hào): CN110384680B
• 公開（公告）日: 2021-07-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳敏;馮易;殷歡莉;李濘汐;陳天宇;楊倩;張全
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都醫(yī)學(xué)院
• 主分類號(hào): A61K9/51
• 分類號(hào): A61K9/51;A61K47/04;A61K47/24;A61K47/32;A61K31/519;A61K31/4375;A61P35/00
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

本發(fā)明公開了一種溫度/pH響應(yīng)性雙載藥復(fù)合納米粒子及其制備方法和用途，它是通過(guò)依次制備BBR@MSNp(NIPAM?co?MA)、LB膜、LEBM得到的。本發(fā)明通過(guò)將小檗堿(BBR)載到特定的溫度和pH雙響應(yīng)功能性納米粒子上，之后再創(chuàng)造性地利用吳茱萸堿(EVO)對(duì)其進(jìn)行包覆，從而制備得到了具有特定結(jié)構(gòu)的溫度/pH響應(yīng)性雙載藥復(fù)合納米粒子。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明靶向給藥系統(tǒng)能夠準(zhǔn)確定位至腫瘤部位并實(shí)現(xiàn)藥物的有效釋放，本發(fā)明通過(guò)溫度/pH響應(yīng)性雙載藥納米給藥系統(tǒng)將吳茱萸堿(EVO)和小檗堿(BBR)聯(lián)合給藥用于治療癌癥，尤其對(duì)肝癌、宮頸癌和乳腺癌的治療具有協(xié)同增效的作用，療效顯著。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種溫度/pH響應(yīng)性雙載藥復(fù)合納米粒子及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

癌癥嚴(yán)重威脅人類的健康和生命。其中，肝癌發(fā)病率約為25.7/10萬(wàn)，成為死亡率僅次于胃癌、肺癌的第三大惡性腫瘤。肝癌的治療目前主要采用局部治療，包括TACE術(shù),PEI,射頻消融術(shù)，放射治療和手術(shù)治療。各種治療方法都有其優(yōu)缺點(diǎn)和適應(yīng)癥，并均有不同程度的副作用。例如TACE術(shù)后患者常合并發(fā)熱、疼痛、嘔吐及肝功能損傷，術(shù)后生存質(zhì)量低，身體機(jī)能顯著下降，免疫力降低。TACE術(shù),PEI,射頻消融術(shù)，局部放射治療和手術(shù)治療都會(huì)不同程度地引起肝功能損傷，進(jìn)一步加重肝硬化。宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤。原位癌高發(fā)年齡為30～35歲，浸潤(rùn)癌為45～55歲，近年來(lái)其發(fā)病有年輕化的趨勢(shì)。乳腺癌目前是惡性腫瘤里面最常見的一種，也是奪取廣大女性生命健康和生活質(zhì)量的最常見疾病。一般采用手術(shù)切除治療結(jié)合化療阻礙癌細(xì)胞的擴(kuò)散，這種治療方法有相當(dāng)?shù)闹委熜Ч腔熀蟮牟涣甲饔靡卜浅４螅渲邪准?xì)胞數(shù)量減少、質(zhì)量變差就是其中一種。

目前治療癌癥的藥物及手段雖很多，但由于種種原因，其療效均不盡人意，因此，亟需開發(fā)一種適宜大規(guī)模推廣的、惠及平民大眾的、高效的、副作用小的、定向治療癌癥的藥物。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種溫度/pH響應(yīng)性雙載藥復(fù)合納米粒子及其制備方法和用途。

本發(fā)明提供了一種溫度/pH響應(yīng)性雙載藥復(fù)合納米粒子，它是由以下方法制備得到的：

(1)BBR@MSNp(NIPAM-co-MA)的制備：取溫度和pH雙響應(yīng)型功能納米粒子MSN@p(NIPAM-co-MA)，將小檗堿載到MSN@p(NIPAM-co-MA)的介孔中，形成單載小檗堿的功能納米粒子，即得；

(2)LB膜的制備：將二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇與吳茱萸堿混合成膜，即得；

(3)LEBM的制備：將LB膜包裹在BBR@MSNp(NIPAM-co-MA)上，形成LB膜包裹的雙載藥復(fù)合納米粒子，即為L(zhǎng)EBM。

其中，驟(1)中，所述MSN@p(NIPAM-co-MA)是通過(guò)以下方法制備得到的：

(a)MSNs的制備：利用表面活性劑，通過(guò)溶膠-凝膠法制得介孔二氧化硅納米粒子，即為MSNs；

(b)MSN-MPS復(fù)合材料的制備：將甲基丙烯酰氧基硅烷MPS修飾到MSNs表面，形成MSN-MPS復(fù)合材料；

(c)MSN@p(NIPAM-co-MA)的制備：N-異丙基丙烯酰胺和甲基丙烯酸通過(guò)聚合過(guò)程嫁接到 MSN-MPS上，制得MSN@p(NIPAM-co-MA)。

其中，步驟(a)中，所述MSNs是通過(guò)以下方法制備得到的：

將十六烷基三甲基溴化銨溶于水中，加入氨水，40℃下攪拌2h，加入正硅酸甲酯和乙酸乙酯， 6h后，得混合物，加入硝酸銨的乙醇溶液中，80℃回流45min，得MSNs；

優(yōu)選的，